《Frontiers in Soft Matter》：Advances in Vitamin D encapsulation: from lipid formulations to polymeric nanoparticles
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摘要：维生素D（Vitamin D）缺乏已成为全球公共卫生问题，其影响涉及骨骼疾病、心血管疾病、免疫功能障碍和癌症。尽管具有重要的生物学意义，但由于其高度亲脂性、水溶性差且易降解，维生素D的有效递送仍面临挑战。这些物理化学限制促使开发能够提高稳定性、生物利用度
摘要：维生素D（Vitamin D）缺乏已成为全球公共卫生问题，其影响涉及骨骼疾病、心血管疾病、免疫功能障碍和癌症。尽管具有重要的生物学意义，但由于其高度亲脂性、水溶性差且易降解，维生素D的有效递送仍面临挑战。这些物理化学限制促使开发能够提高稳定性、生物利用度和控释性能的先进递送系统。在本综述中，研究人员考察了目前对维生素D递送的理解，特别关注胶体系统，如乳液（emulsions）、纳米乳液（nanoemulsions）、脂质体（liposomes）和胶束（micelles），以及聚合物纳米颗粒（polymeric nanoparticles）和杂化组装体（hybrid assemblies），这些系统在封装亲脂性生物活性物质并改善其生物可及性（bioaccessibility）方面显示出巨大潜力。研究人员讨论了关键参数，包括界面组成、粒径和结构组织，如何控制维生素D的封装效率和释放行为。此外，研究人员比较了两种主要形式——麦角钙化醇（ergocalciferol，Vitamin D2）和胆钙化醇（cholecalciferol，Vitamin D3）——在这些系统中的递送特性，突出了稳定性和生物学性能的差异。利用自组装（self-assembly）、响应性聚合物（responsive polymers）和多功能载体（multifunctional carriers）的新兴方法也受到了批判性评估。总体而言，本综述提供了维生素D递送的制剂视角，识别了当前挑战，并概述了下一代递送平台合理设计的未来方向。
1 Introduction
维生素D（Vitamin D）是一种脂溶性维生素，对钙磷代谢、骨骼健康及多种生理功能至关重要。其缺乏与骨骼疾病、心血管疾病、免疫功能障碍及癌症等相关。尽管文献广泛关注其生物学作用，但从制剂角度而言，维生素D的递送仍面临挑战，现有产品多为传统口服制剂。本综述旨在填补这一空白，通过聚焦制剂策略，比较乳液（emulsions）、胶束（micelles）、脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles）和聚合物纳米颗粒（polymeric nanoparticles）等主要封装平台，评估其在口服、皮肤和经皮给药中的适用性。
1.1 Biosynthesis of vitamin D
维生素D有两种主要生物活性形式：维生素D2（ergocalciferol，麦角钙化醇）和维生素D3（cholecalciferol，胆钙化醇）。维生素D3在人体皮肤中由7-脱氢胆固醇（7-dehydrocholesterol）经紫外线B（UV-B）照射合成；维生素D2则来源于植物，通过酵母或真菌中的麦角固醇（ergosterol）合成，价格较低。两者结构差异在于侧链，维生素D3与维生素D结合蛋白（vitamin D binding protein，DBP）结合更强，稳定性更高，半衰期更长，且在肝脏中更有效地转化为活性形式。维生素D在肝脏中经C-25羟基化生成25-羟基维生素D（25-hydroxyvitamin D，25(OH)D），再在肾脏中经C-1羟基化生成活性形式1,25-二羟基维生素D（1,25-dihydroxyvitamin D，1,25(OH)2D）。该过程受甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、钙、磷和成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23，FGF23）调控。活性维生素D与维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）结合，与视黄酸X受体（retinoid X receptor，RXR）形成异二聚体，调节靶基因表达。
1.2 Importance of Vitamin D
维生素D的发现历史可追溯至17世纪佝偻病，20世纪初被确认为营养素。研究揭示其除骨骼健康外，在免疫、心血管、精神健康等方面亦有作用。维生素D通过与免疫系统相互作用，发挥抗炎、抗菌和抗氧化特性。其治疗潜力正在心血管疾病、糖尿病、痴呆症以及皮肤病（如伤口愈合、银屑病、特应性皮炎、白癜风、痤疮、酒渣鼻）等领域被探索。
1.2.1 Role of Vitamin D in bone health
维生素D通过调节钙磷稳态维持骨骼健康，活性形式骨化三醇（calcitriol，1,25(OH)2D3）促进肠道矿物质吸收，减少肾脏排泄，并调节成骨细胞和破骨细胞功能。缺乏会导致佝偻病、骨软化症和骨质疏松。
1.2.2 Role of Vitamin D on the immune system
维生素D通过VDR在白细胞中的表达，调节先天性和适应性免疫。在先天免疫中，补充维生素D上调I型干扰素信号，促进T细胞增殖和白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）产生，并与抗菌肽cathelicidin浓度升高相关。在适应性免疫中，1,25(OH)2D3诱导树突细胞进入耐受状态，抑制Th1和Th17，扩增调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs），并上调抗炎细胞因子白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）。
1.2.3 Antimicrobial role of Vitamin D
维生素D通过诱导抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）如cathelicidin（LL-37）和β-防御素（beta-defensins）破坏微生物膜，并调节自噬和吞噬作用，增强巨噬细胞和中性粒细胞对细胞内细菌（如结核分枝杆菌）的清除。
1.2.4 Anti-inflammatory role of Vitamin D
维生素D通过抑制核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）减少促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和白细胞介素-1β（interleukin-1 beta，IL-1β）的产生，同时促进抗炎细胞因子白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）和白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）的生成，从而平衡免疫反应。
2 Formulation challenges
2.1 Poor aqueous solubility
维生素D3（Vitamin D3）具有高亲脂性（logP约为9），水溶性极差，严重限制其在胃肠液中的溶解和跨生物屏障的转运，必须依赖脂质载体的消化释放才能实现全身吸收。这一特性对制剂设计构成根本挑战，因为低水溶性直接限制了吸收部位的药物浓度，并阻碍其纳入常规剂型。
2.2 Oxidative instability
维生素D在光照、氧气、高温和酸性条件下易降解，包括光解、氧化、热解和水解。这些降解途径在加工、储存和胃肠道转运过程中尤为突出，导致效力丧失和生物活性改变。封装策略如固体脂质纳米颗粒（solid lipid nanoparticles，SLNs）和混合胶束（mixed micelles，MMs）可提供保护，屏蔽氧气和光线。
2.3 Low intestinal absorption and first-pass effect
口服维生素D需先掺入混合胶束才能被吸收，该过程依赖膳食脂肪、胆汁盐和胰脂肪酶。缺乏膳食脂肪时胶束化受损，吸收显著降低。吸收后经肝脏首过代谢，降低全身利用率。制剂因素如脂滴大小影响消化速率和生物可及性（bioaccessibility）。经皮和口腔递送可绕过这些障碍，避免脂肪依赖性吸收和肝脏首过效应。
2.4 Dose variability
个体间吸收差异大，受年龄、体重指数、基线维生素D水平、维生素D结合蛋白（DBP）和代谢酶基因多态性、膳食脂肪摄入以及胃肠道生理差异等因素影响。血清25-羟基维生素D（25(OH)D）是临床标志物，推荐水平为20 ng/mL（骨骼健康），最佳水平为30 ng/mL，上限为50 ng/mL以避免毒性。经皮给药还受皮肤厚度、水合状态和角质层脂质组成等影响。
2.5 Formulation-dependent bioaccessibility
生物可及性定义为从制剂中释放并可供吸收的分数，因封装策略不同而异。纳米递送系统可提供75%-88%
