《Frontiers in Aging Neuroscience》：Corticotropin-releasing factor (CRF) in brain aging: from mitochondrial dysfunction to inflammaging
摘要：老化是一个复杂的生物学过程。促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）信号通路因其在调节老化中的潜在作用而受到越来越多的关注，作为连接神经内分泌应激机制与中枢和外周老化过程的关键桥梁。作为应激反应的核心神经肽，CRF主要通过其1型受体（CRFR1）介导下游效应，而其2型受体（CRFR2）可能发挥调节性、通常是相反的作用。来自临床前模型的证据表明，过度的CRF信号与线粒体动力学失衡和生物发生缺陷相关，导致活性氧（ROS）的过度产生和线粒体DNA损伤。这些受损的线粒体随后可释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活先天免疫通路，并可能触发慢性低度炎症状态，最终导致细胞衰老。阐明CRF信号驱动老化的级联机制——从线粒体功能障碍到慢性炎症——对于理解应激加速老化的分子基础至关重要。本综述旨在系统整合CRF信号通路与老化标志物交叉领域的研究进展，重点关注所提出的“CRF-线粒体功能障碍-炎症-老化”轴。研究人员探索了这一调控网络及其临床转化潜力，为揭示应激驱动老化的分子机制和识别新的干预靶点提供理论基础。
1 引言
老化是一个复杂的生物学过程，其特征包括基因组不稳定性、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、大自噬受损、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和菌群失调（López-Otín等，2023）。这些标志相互依赖，共同构成老化过程的网络驱动力（Nunkoo等，2024）。在中枢神经系统（CNS）内，已记录到这些过程具有显著的脑区特异性易感性：海马体表现出神经发生和突触可塑性降低，前额叶皮质表现为执行功能下降，杏仁核则显示异常情绪处理（Mattson等，2008；Verkhratsky等，2012）。值得注意的是，这些脑区也是应激反应神经回路的核心节点，暗示慢性应激暴露与加速大脑老化之间存在深刻的机制联系。
在这些标志中，线粒体功能障碍、慢性炎症和细胞衰老构成一个相互关联的三元组，位于神经内分泌应激与大脑老化的交叉点。线粒体功能障碍是CRF信号的近端靶点，而衰老相关分泌表型（SASP）驱动慢性炎症，且衰老和炎症反过来加剧线粒体损伤，从而形成自我放大的循环。其他标志，如端粒损耗或蛋白质稳态丧失，在神经内分泌信号背景下与急性应激通路的直接耦合较弱（López-Otín等，2023；McEwen，2017）。因此，关注这一三元组使得能够构建一个从上游触发因子CRF到其下游后果的连贯机制叙述。与先前主要孤立地讨论CRF在应激和神经退行性变中作用的综述（Bangasser等，2017；Vandael和Gounko，2019）不同，本综述将这三个支柱整合到一个顺序框架中，将CRF信号与线粒体功能障碍、炎症和衰老联系起来，提供了一个可检验的模型，从而将我们的方法与先前工作区分开来。
促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的主要启动因子，也是神经内分泌应激反应的核心调节分子（Vale等，1981；Smith和Vale，2006；Kageyama和Suda，2009）。CRF主要在下丘脑的室旁核（PVN）中合成，通过激活垂体促肾上腺皮质激素细胞刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）释放，最终驱动肾上腺皮质分泌糖皮质激素（GC）（Mavridis等，2025；Kageyama等，2021）。CRF家族包括四种配体：CRF、尿皮质素1（UCN1）、尿皮质素2（UCN2）和尿皮质素3（UCN3）。这些配体通过激活两种G蛋白偶联受体——CRF 1型受体（CRFR1）和2型受体（CRFR2）来发挥其生物学效应（图1；Friedman和Irwin，1995；Reyes等，2001；Fudge等，2025）。然而，除这一经典神经内分泌级联反应外，CRFR1和CRFR2在海马体、前额叶皮质、杏仁核和蓝斑中广泛表达，以区域特异性方式调节神经元兴奋性、突触可塑性和胶质细胞反应性（Deussing和Chen，2018；Chen，2016；Dedic等，2018；Domin和?mia?owska，2024）。这种分布广泛的大脑CRF系统可以独立于外周HPA轴激活而运作，从而在认知和情绪调节关键神经回路内实现局部旁分泌和自分泌应激信号（Deussing和Chen，2018）。重要的是，CRF系统不仅限于中枢神经内分泌调节。配体和受体广泛分布于外周组织，包括心脏、血管、胃肠道和骨骼肌，通过免疫和代谢调节影响全身应激反应（Bagosi等，2023；Stenmark和Graham，2018）。
图1：该图说明了CRF结合蛋白（CRF-BP）与CRF肽家族（CRF、UCN1、UCN2、UCN3）之间的关系。箭头表示肽配体与其受体之间的亲和力（实线箭头）或肽配体与CRF-BP之间的亲和力（虚线箭头）。不同的箭头线型表示不同程度的亲和力，与实线箭头相比，虚线箭头表示较低的亲和力结合。CRF，促肾上腺皮质激素释放因子；CRFR1，CRF 1型受体；CRFR2，CRF 2型受体；UCN1，尿皮质素1；UCN2，尿皮质素2；UCN3，尿皮质素3。
慢性应激通过持续激活CRF-HPA轴，已成为加速大脑老化和神经退行性疾病的主要风险因素（Vandael和Gounko，2019；Kline和Mega，2020；Ross等，2018）。临床证据，特别是来自神经影像学研究的证据，表明长期应激暴露与老年人的海马体萎缩、前额叶皮质变薄和认知下降密切相关（Lupien等，2009；Gold等，2015）。在分子水平上，慢性应激升高循环糖皮质激素（GCs），通过糖皮质激素受体（GR）介导的基因组和非基因组途径发挥神经毒性作用，从而损害线粒体生物发生、促进神经炎症并诱导细胞衰老（Gandy等，2023）。然而，新兴证据表明，CRF也可能通过神经元和胶质细胞中的局部CRFR1信号影响神经元线粒体功能和炎症状态，可能独立于GC介导的机制或与之并行运作（Bangasser等，2017；Reyna等，2023）。这是一个微妙且活跃的争论领域，但它提出了一个有趣的可能性：CRF可能比先前认为的更直接地作为多个大脑老化标志的上游调节因子。尽管如此，CRF的综合调节作用以及GC依赖性与GC非依赖性通路的相对贡献仍未完全了解，并且认识到归因于CRF的效应通常与升高的糖皮质激素同时发生，而糖皮质激素本身是这些老化标志的强效驱动因子。
除HPA轴外，CRF信号还直接影响外周组织的线粒体功能，导致ROS过度产生、氧化应激和先天免疫通路的激活，从而建立一个有害的“应激-线粒体损伤-炎症-老化”循环。在本综述中，研究人员重点关注三个主要的老化标志：线粒体功能障碍、慢性炎症和细胞衰老。研究人员系统剖析了CRF信号可能影响这些过程的分子机制，然后将这些发现整合到一个统一框架中，研究人员称之为“CRF-线粒体-炎症-衰老轴”（图2）。最后，研究人员讨论了针对该轴的诊断和治疗策略，并概述了未来研究方向，以弥合机制见解与临床转化之间的差距，涉及应激相关老化和年龄相关疾病。
图2：该图说明了所提出的将CRF信号与线粒体功能障碍、神经炎症和细胞衰老联系起来的机制框架，用于应激加速的大脑老化。慢性应激激活HPA轴，驱动CRF释放并启动一个自我放大的循环，整合了线粒体功能障碍、神经炎症和细胞衰老。CRF-CRFR1信号破坏线粒体动力学，导致钙超载、ROS生成和mtDNA损伤。受损的mtDNA激活cGAS-STING通路，该通路启动NLRP3炎症小体并触发I型干扰素反应。炎症通过三条途径放大：CRFR1直接激活肥大细胞和小胶质细胞；HPA轴来源的糖皮质激素通过GR抵抗从抗炎转变为促炎；以及交感神经介导的CCR2
+单核细胞募集到大脑。持续的炎症驱动神经元应激诱导的早衰（p53/p21）和胶质细胞SASP（IL-6、CXCL1/CXCL2、MMPs）。SASP因子和高皮质醇血症通过海马体GR抵抗和表观遗传重编程（NR3C1高甲基化、FKBP5低甲基化）以及肾上腺衰老细胞衍生的IL-1β（刺激CRF过度分泌）来加强HPA轴过度活跃，从而关闭反馈回路。
2 大脑老化中CRF相关的线粒体功能障碍
线粒体功能障碍是大脑老化的一个标志，其特征包括线粒体DNA（mtDNA）突变积累、氧化磷酸化受损、ROS过度产生和线粒体动力学紊乱（Bratic和Larsson，2013；Xu等，2025）。在老化的大脑中，这些缺陷在应激易感区域（如海马体和前额叶皮质）尤为突出，其中线粒体生物能量衰竭导致突触丧失和认知下降（Steffan等，2025）。新兴证据表明，传统上被视为HPA轴启动因子的CRF，可能通过CRFR1介导的信号直接损害神经细胞中的线粒体稳态，支持了一个概念框架，即神经内分泌信号与线粒体老化途径相交（Zhang和Rissman，2017；Battaglia等，2020）。
2.1 CRFR1-cAMP-PKA信号破坏线粒体动力学和生物发生
CRF与CRFR1结合后，激活Gs蛋白，触发腺苷酸环化酶活性，导致细胞内cAMP水平升高，随后激活蛋白激酶A（PKA）（Fernandez-Marcos和Auwerx，2011；Grammatopoulos，2012；Deussing和Chen，2018）。PKA介导的CREB磷酸化通常上调PGC-1α以促进线粒体生物发生（Abu Shelbayeh等，2023）。然而，在慢性CRF暴露下，这一信号级联反应可能被重新导向线粒体分裂。在海马体神经元中，持续的CRFR1激活导致Drp1在Ser616位点磷酸化，这是一种由应激激活激酶（包括CDK5和ERK1/2）介导的修饰，驱动线粒体碎片化（Battaglia等，2020；Zhou等，2017）。这种从融合到分裂的转变破坏了树突所需线粒体网络的完整性，而树突对于供应ATP和缓冲钙离子至关重要，从而使突触易受兴奋性毒性影响（Mattson等，2008）。
同时，CRF可能通过非受体酪氨酸激酶c-Abl进一步促进分裂过程。c-Abl在酪氨酸残基Y266、Y368和Y449处磷酸化Drp1，从而增强其GTP酶活性并促进其转位至线粒体外膜（Zhou等，2017）。值得注意的是，线粒体动力学本质上是可塑的，应激诱导的分裂状态在恢复稳态条件后可以正常化（Twig等，2008），为早期干预提供了一个潜在的治疗窗口。
CRF信号也可能通过两种潜在机制抑制线粒体融合。首先，Mfn2可被应激激活的E3泛素连接酶（如Parkin和Huwe1）降解；然而，目前明确将CRF与该通路联系起来的直接证据有限（Tanaka等，2010；Leboucher等，2012）；其次，应激激活的OMA1切割OPA1以产生短OPA1（S-OPA1），其失去融合能力（Anand等，2014）。由此产生的碎片化可能破坏线粒体相关内质网膜（MAMs），假设影响从内质网到线粒体的钙转移并激活未折叠蛋白反应（UPR）（Urbani等，2020；Rizzuto等，2012）。老化大脑中的MAM功能障碍损害脂质转移和心磷脂合成，导致嵴结构紊乱和氧化磷酸化偶联缺陷，这与神经退行性疾病中的突触功能障碍和神经元脆弱性密切相关（Area-Gomez和Schon，2017；Area-Gomez等，2018）。
2.2 CRF相关的钙超载和ROS生成
CRF以CRFR1依赖性方式激活兰尼碱受体（RyR）/肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）受体和电压门控钙通道（VGCCs），导致某些神经元群体中的线粒体钙超载（Riegel和Williams，2008；Dautzenberg等，2004；Deussing和Chen，2018）。这种超载增强了NADH供应和电子传递链（ETC）活性，导致复合物I和III处的电子泄漏和超氧化物生成增加（Angelova和Abramov，2018；Zhao等，2019；Muntean等，2016）。虽然这些发现来自特定的神经元群体，但它们突出了可能在其他应激易感脑区相关的潜在机制。在老化神经元中，钙-ROS循环形成一个自我放大的循环；ROS氧化RyR和SERCA，进一步破坏钙稳态（Tadic等，2014）。同时，ROS损伤的mtDNA因碱基切除修复（BER）能力不足而积累（Stevnsner等，2002；Muftuoglu等，2014）。
mtDNA损伤，以8-OHdG形成为标志，鉴于脑组织的高代谢需求和神经元的有丝分裂后性质，尤为有害（Lin和Beal，2006；Wen等，2025）。更严重的是，慢性应激可能损害线粒体自噬——损伤线粒体的选择性自噬清除——这将进一步促进缺陷线粒体的积累及其氧化mtDNA向胞质的释放（Sliter等，2018）。关键的是，线粒体通透性转换孔（mPTP）开放或线粒体膜破裂将mtDNA释放到细胞质，从而激活STING依赖的I型干扰素反应和NLRP3炎症小体激活（Bradshaw等，2022；Wei等，2024）。这种mtDNA驱动的神经炎症可能构成一个分子桥梁，将CRF相关的线粒体功能障碍与表征老化大脑的慢性炎症状态联系起来。
2.3 细胞类型特异性：神经元和星形胶质细胞
应激对线粒体动力学的影响在CNS中显示出明确的细胞类型特异性。在海马体神经元中，慢性CRF暴露与Drp1依赖性线粒体碎片化相关（Battaglia等，2020）。虽然神经元可能暂时维持生物能量稳态，但其线粒体耐受性随年龄增长而下降，使老化神经元易受生物能量衰竭的影响（Wen等，2025；Lin和Beal，2006；Bratic和Larsson，2013）。在星形胶质细胞中，应激诱导的线粒体功能障碍可能损害支持神经元能量代谢的乳酸穿梭机制（Pellerin和Magistretti，1994；Magistretti和Allaman，2015）。衰老的星形胶质细胞表现出线粒体网络连接性降低和谷氨酸稳态改变，这可能加剧神经元脆弱性（Verkhratsky等，2012；Mattson等，2008）。由此产生的神经血管单元功能障碍进一步损害慢性应激下血脑屏障（BBB）的完整性（Sweeney等，2018；Zlokovic，2011）。
3 CRF相关的神经炎症和炎症老化
慢性炎症是大脑老化的标志之一，其特征包括持续的小胶质细胞增生、星形胶质细胞反应性和促炎细胞因子（包括IL-1β、IL-6和TNF-α）升高（Baechle等，2023；Franceschi等，2018）。在老化的大脑中，这种神经炎症状态被称为“炎症老化”，由慢性应激和HPA轴信号失调加剧（Ferrucci和Fabbri，2018）。CRF作为HPA轴的主要启动因子，可能通过GC抵抗间接促进炎症，同时也可能通过CRFR1直接作用于CNS免疫细胞，从而促进持续的神经炎症环境（Herman等，2016；Domin和?mia?owska，2024；Nunez等，2025；Bellavance和Rivest，2014）。
3.1 CRF通过HPA轴和GC抵抗促进慢性炎症
作为HPA轴的关键激活因子，CRF在慢性应激期间持续释放，导致HPA轴持续激活和GC分泌增加（Herman等，2016）。在正常情况下，GC通过GR发挥强效抗炎作用，抑制促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）的产生，同时调节免疫细胞功能（Bellavance和Rivest，2014）。然而，慢性应激导致GC抵抗，降低免疫细胞对GC的敏感性，损害抗炎反应，最终促进促炎状态（Cohen等，2012）。值得注意的是，在某些条件下——特别是慢性应激——GC也可以表现出促炎特性，增强NLRP3炎症小体的表达和功能，并促进IL-1β分泌。这种双重特征是上下文依赖的，在慢性应激条件下尤为明显（Frank等，2010；Coutinho和Chapman，2011）。
GC抵抗的特征包括GR表达下调、GR功能改变以及下游信号通路效应减弱（Walsh等，2021）。具体机制包括GR-HDAC2通路破坏、TXNIP过表达和线粒体膜通透性增加，这有助于mtDNA释放（Zhou等，2010；Nakahira等，2011）。在慢性应激下，大脑中的小胶质细胞和星形胶质细胞表现出GR信号功能障碍，使得GC难以有效抑制促炎转录因子（如NF-κB），从而在应激整合关键脑区（包括海马体、前额叶皮质和杏仁核）中持续炎症反应（Wohleb等，2011；Frank等，2012）。此外，过量的皮质醇增强盐皮质激素受体（MR）结合，MR激活促进巨噬细胞等免疫细胞中IL-6和TNF-α的上调，这可能进一步加剧促炎状态（Chapman等，2013）。
应激激活的GC可通过GR-NF-κB-NLRP3信号通路促进神经炎症（Frank等，2012；Oakley和Cidlowski，2013）。慢性束缚应激增加海马体中的皮质醇水平，下调GR表达，并触发NF-κB核转位（Iwata等，2016；Munhoz等，2006）。作为NLRP3的转录激活因子，NF-κB介导炎症小体激活，而ROS和线粒体DNA作为次级激活信号（Bauernfeind等，2009；Zhou等，2011）。这一过程促进NLRP3炎症小体的组装以及IL-1β和IL-18的成熟和释放，从而在CNS中持续维持慢性炎症状态（Martinon等，2006）。这一信号级联反应对于与HPA轴调节异常相关的神经精神疾病至关重要，并且越来越被认为是年龄相关认知下降的驱动因素（Ding等，2025；Heneka等，2013）。
3.2 非HPA轴机制：直接和交感神经通路
除HPA轴介导的机制外，CRF可能通过两种潜在的独立于GC信号的通路驱动神经炎症。第一条通路涉及直接激活CNS驻留免疫细胞，而第二条通路依赖于交感神经系统介导的外周免疫细胞募集。
CRF通过CRFR1介导的信号直接激活肥大细胞和小胶质细胞（Theoharides等，2016）。在功能性表达CRFR1的肥大细胞中，CRF与脱颗粒刺激协同作用，增强组胺和类胰蛋白酶释放，同时诱导内源性CRF合成，从而建立自分泌放大循环，破坏BBB（Ayyadurai等，2017）。在小胶质细胞中，据报道CRF通过CRFR1依赖性机制上调半乳糖凝集素-3并破坏自噬，可能促进以IL-1β和TNF-α释放为特征的促炎表型；然而，需要进一步研究来确立该通路的直接性和机制细节。同时，CRF刺激交感神经传出并增加循环儿茶酚胺水平。交感神经激活通过下调CXCL12表达增强骨髓释放炎症性单核细胞，并通过β-肾上腺素能受体促进脾脏释放单核细胞（Heidt等，2014；Hu和Zeng，2018）。虽然骨髓来源和脾脏来源的单核细胞均可被动员，但各室对大脑中应激诱导神经炎症的相对贡献尚未系统比较。假设它们都促进了持续的神经炎症环境。因此，直接通路在CNS内引发局部炎症，而交感神经通路则从外周提供额外的炎症效应因子。
与CRFR1主要促炎作用相反，CRFR2在神经炎症中的作用更为复杂，且通常表现为相反。CRFR2已被证明在某些情况下介导抗炎效应并促进应激恢复（Dermitzaki等，2018）。然而，其在老化大脑中的具体贡献仍知之甚少。CRFR1和CRFR2信号之间的平衡及其细胞类型特异性表达可能决定了最终的炎症结果。这强调了未来研究需要剖析这两种受体亚型在老化背景下的不同功能。尽管对非HPA轴机制的兴趣日益增长，但CRFR1和CRFR2是否在老化大脑中介导不同的小胶质细胞表型尚未明确证实。
3.3 整合：上下文依赖的炎症结果
上述HPA轴、直接神经免疫通路和交感神经通路并非孤立运作，而是相互交叉，在老化大脑中建立一个自我维持的炎症环境。然而，CRF信号的整体炎症输出在很大程度上取决于具体上下文。例如，急性CRF释放通过HPA轴来源的GC诱导短暂抗炎效应，而慢性激活导致GR耐受和相反的促炎GC效应。类似地，CRFR1激活通常促进促炎反应，而CRFR2信号在某些条件下可能发挥调节或抗炎作用（Dermitzaki等，2018）。这种双向调节可能解释了为什么全局CRF阻断剂的效果因疾病阶段、组织背景和应激暴露持续时间而异，有些减少炎症，而另一些则增加炎症（Kehne和Cain，2010）。
几个未解答的问题限制了针对CRF-神经炎症轴疗法的转化潜力。关于中枢与外周CRF来源对大脑炎症老化是否产生不同效应存在持续争议（Kovács等，2019）。此外，CRFR1抑制剂能否在不影响全身应激适应机制的前提下选择性抑制神经炎症，需要仔细评估。未来使用细胞类型特异性CRFR敲除模型和纵向免疫细胞追踪的研究可能有助于剖析这些通路的相互作用，并识别与年龄相关的治疗窗口（Ising等，2007）。
4 CRF相关的细胞衰老和SASP放大
细胞衰老是老化的重要指标。其特征包括细胞周期停滞、抗凋亡以及衰老相关分泌表型（SASP）的发展（Wang等，2024）。作为神经内分泌应激反应的核心调节元件，CRF可能通过直接受体介导的信号通路和间接糖皮质激素升高促进老化相关过程，从而代表连接应激与大脑老化的关键节点。
4.1 神经元衰老和神经发生受损
在考虑大脑中的衰老时，重要的是澄清细胞衰老的概念涵盖不同的状态，特别是在有丝分裂后神经元中。虽然增殖细胞经历经典细胞周期停滞，但有丝分裂后神经元不能分裂，因此不会以相同方式变得衰老。相反，它们可以响应严重应激而获得“衰老样”表型，其特征是分泌促炎因子和表达衰老相关标志物，如p21和p16（Jurk等，2012）。
神经元可能通过经典p53-p21和p16-Rb通路的激活经历应激诱导的早衰（SIPS）（de Keizer等，2010）。CRF-HPA轴的慢性激活增加GC水平，进而触发DNA损伤反应和线粒体功能障碍，可能促进有丝分裂后神经元的衰老样变化（Fu等，2024；de Keizer等，2010）。GCs与老化之间存在环境依赖性联系。虽然急性糖皮质激素暴露可在某些增殖细胞类型中触发细胞周期停滞，但慢性暴露可能选择性抑制SASP的某些成分而不逆转衰老状态，正如在成纤维细胞模型中观察到的（Fu等，2024）。在分子水平上，GCs通过GR介导的基因组效应抑制PGC-1α表达，从而阻碍线粒体生物发生，并促进ROS激活p53/p21信号通路，启动DNA损伤反应，进而促进细胞衰老（Qin等，2024；Fu等，2024）。
CRF相关的GC升高进一步抑制成年海马神经发生，通过下调BDNF水平和影响神经祖细胞中GR核转位，减少神经元分化和存活（Tsimpolis等，2024；Suri和Vaidya，2013；Mahar等，2014）。由此导致的神经发生减少损害了大脑替换受损神经元的能力，并加速了应激易感区域的功能衰退（Cruceanu等，2022）。
表观遗传机制进一步将慢性应激与神经元衰老联系起来。海马体NR3C1启动子高甲基化和FKBP5内含子7低甲基化，两者均与早期生活逆境相关，分别降低GR表达和皮质醇敏感性，导致负反馈的双重损害，从而持续HPA轴过度活跃（McGowan等，2009；Klengel等，2013）。这种表观遗传重编程可能导致加速的大脑老化和对神经退行性疾病的易感性增加（Zannas等，2019；Alexander等，2020）。
4.2 CRF通过SASP和全身反馈回路放大衰老
慢性应激引起的HPA轴过度活跃加速胶质细胞的老化，将星形胶质细胞和小胶质细胞转化为SASP的持续来源，从而放大神经炎症（Melo Dos Santos等，2024；Pessoa等，2026）。在星形胶质细胞中，应激诱导的线粒体功能障碍可能破坏星形胶质细胞与神经元之间的乳酸转运，限制对神经元的代谢支持（Pellerin和Magistretti，1994；Wang等，2026；Preeti等，2022）。近期证据表明，衰老的星形胶质细胞经历从有氧糖酵解到氧化磷酸化的代谢转变，LDHB表达上调，向神经元供应的乳酸减少，加剧神经元能量缺陷（Acevedo等，2023）。衰老的星形胶质细胞逐渐表现出线粒体网络连接性降低以及谷氨酸稳态改变，这可能加剧神经元脆弱性（Olajide，2025；Pessoa等，2026）。
衰老的小胶质细胞表现出吞噬能力降低和SASP成分释放增加，包括IL-6、CXCL1/CXCL2和MMP3/MMP12，从而在神经网络中放大神经炎症（Rawji等，2016）。SASP因子通过旁分泌信号诱导邻近细胞发生继发性衰老，从而创造一个自我维持的炎症环境（Admasu等，2021；Teo等，2019）。
在全身层面，这种由衰老驱动的炎症形成一个反馈回路，通过两种机制维持HPA轴过度活跃：中枢方面，慢性GC暴露促进海马体中的GR耐受，削弱负反馈抑制，导致CRF过度分泌（Froger等，2004；Laryea等，2015）；外周方面，衰老细胞在肾上腺束状带中积累，并作为SASP的一部分分泌IL-1β，局部作用促进皮质醇过度分泌（Okudaira等，2024）。这一反馈回路表明，应激不仅可以在大脑中启动衰老样变化，还可以使其持续存在。
4.3 超出CNS的全身CRF-衰老效应证据
CRF信号对老化相关过程的影响不仅限于传统HPA轴靶器官。在皮肤中，局部CRF和CRFR1表达水平随年龄增长而增加，而CRF-BP表达下降，导致真皮成纤维细胞长期暴露于变化的CRF信号（Slominski等，2013）。CRF已被证明直接触发人毛囊细胞进入衰老样状态，其特征是SA-β-gal活性增加和生长期基因表达下调（Lee等，2024），这可能为应激相关的脱发提供潜在机制。这些发现表明，CRF相关的衰老过程通过全身内分泌途径和局部旁分泌/自分泌机制在外周组织中运作，为全身CRF-衰老轴提供了证据。
5 CRF-线粒体-炎症-衰老轴的整合机制与干预策略
本节将前述机制证据整合到一个统一框架中，综合CRF信号的诊断潜力，并评估针对该轴的治疗策略。
5.1 CRF-线粒体-炎症-衰老轴的整合机制
第2-4节详述的机制汇聚成一个自我强化的轴，将应激与大脑老化联系起来。在该框架中，CRF作为一个核心分子枢纽：它破坏线粒体稳态，触发先天免疫激活，并建立传播衰老的反馈回路。持续的CRFR1激活诱导线粒体碎片化和钙超载，导致ROS生成和mtDNA损伤。释放到胞质中的受损mtDNA激活cGAS–STING和NLRP3炎症小体通路，将线粒体功能障碍与神经炎症联系起来。
这种炎症反应通过三条汇聚的通路放大：胶质细胞和免疫细胞中的直接CRFR1信号；HPA轴来源的糖皮质激素在慢性应激下从抗炎转变为促炎；以及交感神经介导的CCR2
+单核细胞募集。由此产生的神经炎症微环境，结合慢性GC暴露，促进神经元中的衰老样变化和胶质细胞中SASP的建立。SASP因子通过旁分泌信号传播继发性衰老，而肾上腺中的衰老细胞和GC诱导的海马体GR抵抗则加强HPA轴过度活跃。表观遗传重编程（NR3C1高甲基化、FKBP5低甲基化）进一步使这一循环永续。因此，该轴作为一个正反馈回路运作，其中CRF相关的线粒体损伤和炎症促进衰老，而衰老来源的信号反过来加强CRF的过度分泌。
5.2 CRF信号作为年龄相关疾病诊断标志物的潜在价值
CRF-线粒体-炎症-衰老轴的多系统性质表明，CRF及其下游信号分子可能作为年龄相关疾病的综合生物标志物。与传统单一标志物（如端粒长度或p16
INK4a）仅捕获细胞衰老的一个维度（Géranton，2019）不同，CRF水平反映了心理应激、HPA轴活性和全身炎症之间的动态相互作用。
在神经退行性疾病领域，脑脊液（CSF）生物标志物在阿尔茨海默病和帕金森病的诊断和监测中发挥关键作用（Pingle等，2023；Cao等，2025）。CRF系统与阿尔茨海默病的病理密切相关。CRF通过调节γ-分泌酶活性促进Aβ的产生（Park等，2015），而CRFR1拮抗剂可减轻阿尔茨海默病转基因小鼠模型中的氧化应激和神经元损伤，从而改善Aβ病理和认知障碍（Zhang和Rissman，2017）。通过测量外周血中的CRF水平和CRFR1活性，临床评估有望评估慢性应激和老化。通过评估相关组织中CRFR1的表达和NF-κB的磷酸化水平，可以衡量局部炎症老化和组织损伤的程度。
然而，当前的临床转化面临许多限制。外周CRF水平可受急性应激和药物影响，导致显著波动。同时，疾病特异性表达模式因组织和病理阶段而异。未来研究应聚焦于多中心纵向研究、建立标准化检测方案、探索与其他老化标志物的联合应用，以及开发结合CRF信号、线粒体功能指标和SASP谱的多维诊断模型。
5.3 针对CRF通路的老化干预与治疗策略
通过靶向CRF–CRFR1信号轴及其下游通路，可以同时干预线粒体功能障碍、慢性炎症和细胞衰老。本节主要关注CRF靶向干预，同时简要考虑补充方法。
5.3.1 靶向CRF系统的药物干预
CRFR1拮抗剂在动物模型中显示出抗应激和抗衰老的潜力，然而，显著的挑战阻碍了其临床转化。Antalarmin是一种早期非肽类CRFR1拮抗剂，能有效阻断应激诱导的ACTH升高，并在大鼠中表现出抗抑郁样效应（Jutkiewicz等，2005）。尽管如此，Antalarmin和CP-154,526在强迫游泳试验中均未能显示出抗抑郁活性，可能是由于行为抑制效应或该试验对此类化合物敏感性有限。药代动力学分析表明，早期CRFR1拮抗剂具有过高的亲脂性，导致毒性增加和生物利用度降低（Spierling和Zorrilla，2017）。
Pexacerfont（BMS-562086）在广泛性焦虑障碍的试验中显示出缺乏疗效，并且在酒精依赖的研究中未能缓解渴求或焦虑（Lee等，2023；Oatu等，2025）。尽管pexacerfont有效结合中枢CRFR1受体，脑脊液浓度预测可实现近90%的占有率，但这并未转化为临床疗效。其快速解离动力学被认为导致了这种缺乏有效性（Spierling和Zorrilla，2017）。相比之下，verucerfont（NBI-77860/GSK561679）与pexacerfont的主要区别在于受体保留持续时间；verucerfont具有更长的受体保留时间，削弱ACTH和皮质醇反应，同时减弱杏仁核fMRI激活（Schwandt等，2016）。尽管如此，verucerfont在抑郁症、创伤后应激障碍（PTSD）或酒精依赖的试验中未显示出临床疗效。重要的是，在患有PTSD的女性中，verucerfont的效果在一般人群中不显著（Koob和Zorrilla，2012），而是在具有儿童虐待史和CRFR1 rs110402 GG纯合子特征的一个亚组女性中显著（Dunlop等，2017）。
对于CRFR1拮抗剂，早期候选药物的理化性质差、临床前筛选模型特异性不足以及阳性结果仅限于特定条件，是关键限制因素。长期CRFR1激活后发生的神经适应性变化也可能降低持续拮抗的必要性（Spierling和Zorrilla，2017）。未来的进展应聚焦于精准医疗策略，特别是基于CRFR1基因多态性（rs110402）和儿童创伤史的生物标志物指导的分层。探索适应症拓展也至关重要，包括在先天性肾上腺皮质增生症（21-羟化酶缺乏症）中的潜在应用，其中verucerfont已显示出降低ACTH和17α-羟孕酮水平的有效性。值得注意的是，crinecerfont，一种CRFR1拮抗剂，于2024年12月获得FDA批准用于治疗经典CAH，标志着该领域70年来的首个
