《Frontiers in Behavioral Neuroscience》：Sex differences in memory impairments after traumatic brain injury: mechanisms and models
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创伤性脑损伤（TBI）是长期认知障碍的主要原因，其中情景记忆（episodic memory）缺陷是最常见且致残的后果之一。尽管生物性别（biological sex）越来越被认为是TBI结果的重要决定因素，但其在塑造损伤后记忆障碍中的作用仍不完全清楚。临床和
创伤性脑损伤（TBI）是长期认知障碍的主要原因，其中情景记忆（episodic memory）缺陷是最常见且致残的后果之一。尽管生物性别（biological sex）越来越被认为是TBI结果的重要决定因素，但其在塑造损伤后记忆障碍中的作用仍不完全清楚。临床和临床前研究的结果常常不一致，且性别在实验设计中常被低估。临床研究普遍表明，女性在TBI后经历更差的认知结果，包括更严重和持久的记忆缺陷以及更大的情感负担（affective burden）。相比之下，临床前研究结果更具变异性，性别差异以领域特异性和情境依赖性（domain-specific and context-dependent）的方式出现。早期动物研究通常报告无显著性别差异，特别是在空间记忆（spatial memory）任务中。更近期的工作揭示，雄性倾向于表现出更早和更广泛的空间学习损伤以及对顺行性记忆缺陷（anterograde memory deficits）更大的易感性，而雌性更常表现出延迟但持久的记忆巩固和保持缺陷。这些行为差异伴随着性别特异性机制（sex-specific mechanisms）。总的来说，TBI后记忆结果的性别差异是复杂的、情境依赖的，并且受生物学和方法学因素共同塑造。在临床和临床前研究中更充分地纳入性别作为生物变量至关重要。朝着精准医学框架（precision medicine framework）迈进，在治疗靶点选择和试验设计中考虑性别作为变量，对于优化TBI后的认知恢复将很重要。
论文主体部分总结如下：
**引言（Introduction）**
创伤性脑损伤（TBI）是一种由头部或颈部生物力学力引起的脑功能改变的异质性疾病，临床表现包括局灶性挫伤、出血、血肿、穿透伤、弥漫性损伤或脑震荡。约80%的病例为轻度损伤（mTBI），而中重度TBI（msTBI）与死亡率增加、生活质量降低和长期残疾比例高相关。长期后遗症包括躯体症状（如疲劳、头痛和疼痛）和认知症状，其中情景记忆缺陷尤为常见，约68%的msTBI患者在损伤后4年报告一定程度的损伤。尽管这些结果普遍且严重，生物性别仍是TBI后认知恢复中一个未被充分探索的决定因素。本综述整合临床和临床前证据，探讨性别与TBI发生率和结局之间的关联，以及记忆障碍的潜在机制。
**TBI的性别差异：发生率和结局（Sex differences in TBI: incidence and outcomes）**
男性TBI发生率约高出40%，部分反映了历史性性别差异对高风险活动、行为和职业的暴露。随着社会角色演变，女性病例数增加，尤其在老年人中更为脆弱。损伤机制也存在性别差异：女性更常因袭击或暴力导致TBI，而男性更常因跌倒或机动车碰撞导致工伤。女性TBI发病率可能因亲密伴侣暴力（IPV）的严重漏报而被低估，因为60%–90%的IPV幸存者遭受面部或头部损伤，但仅约20%接受治疗。关于TBI后结局是否因性别而异存在争议：历史上认为女性更可能死亡，但荟萃分析结果因损伤严重程度、创伤类型和更年期或激素状态而异。女性在TBI后症状严重程度和恢复方面通常表现更差，包括更高的头痛、头晕、失眠和遗忘症发生率，住院时间更长，恢复工作延迟，以及更差的认知功能、反应时间和创伤后症状评分。女性还表现出更多抑郁症状、更大感知压力和疼痛、更低生活质量，以及更突出的记忆和认知缺陷。此外，女性TBI后REM睡眠减少，这与情景记忆表现下降相关。一项大型队列研究（>15,500名患者）发现女性总体症状负担更大、疼痛强度更高、恢复时间更长。这些发现表明女性可能经历更严重和更长的恢复轨迹，尤其在认知和神经感觉领域。
**TBI病理生理学的性别差异（Sex differences in the pathophysiology of TBI）**
性腺性激素在体内平衡和疾病中发挥多种作用，被认为是TBI病理生理学的重要调节因子。雌激素在大脑（雌性和雄性）中合成，参与突触可塑性和神经保护，其保护作用包括维持自动调节功能、减少兴奋毒性、抗氧化、减少β-淀粉样蛋白产生和神经毒性、增加抗凋亡因子表达以及激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。在啮齿类TBI模型中，具有正常发情周期的完整雌性通常比雄性和去卵巢雌性表现更低的易感性。在人类中，更年期雌激素下降与认知障碍和神经退行性疾病风险增加相关。孕酮（雌雄皆存在）也具有神经保护作用，通过激活MAPK/ERK和Akt信号通路及上调脑源性神经营养因子（BDNF）来减轻神经损伤。在啮齿类模型中，外源性孕酮可减少脑水肿、坏死损伤和细胞丢失、降低反应性胶质增生和炎症、调节抗凋亡基因表达，并改善认知结局。在人类中，一项随机对照试验报告了msTBI后静脉注射孕酮的潜在益处。月经/发情周期中的激素波动可能导致女性结局的变异性。此外，神经炎症反应和氧化应激也存在性别差异：雄性小鼠TBI后小胶质细胞和巨噬细胞活化、COX-2表达、星形胶质细胞增生、凋亡细胞死亡和氧化应激反应更显著；女性临床患者显示氧化损伤减少和乳酸/丙酮酸比值显著降低，表明缺血性脑缺氧较少。神经可塑性在TBI后康复结局中起关键作用，并部分由性别特异性信号机制驱动。在海马中，脊柱密度在动情前期（雌激素和孕酮水平最高时）达到峰值，并在后期下降。雌性通常脊柱密度是雄性的两倍，去卵巢后性别数量相当。雌性CA1区锥体神经元顶树突棘上雌激素受体ERα和ERβ水平高于雄性，尤其是在动情前期。雌二醇通过修饰N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体信号驱动性别特异性可塑性，并调节海马网络认知活动。然而，雌性大鼠在TBI后24小时和7天时齿状回（DG）长时程增强（LTP）降低比雄性更显著。
**动物模型中的性别差异：一般特征（Sex differences in animal models: general traits）**
尽管流行病学数据表明雄性的社区整合、社会行为因素和生存率结局更优，但在实验动物模型中雌性往往显得更具抵抗力。一项范围综述发现，44%的动物TBI研究报告雌性结局更好，包括死亡率、认知和感觉运动功能；14%报告雌性更差；其余报告无差异或混合结果。在重复性mTBI模型中，雄性啮齿类表现出增加的风险寻求和冲动行为，而雌性似乎相对免受这些适应不良变化，但表现出更大的抑郁样行为和焦虑。在msTBI模型中，雌性小鼠与雄性相比神经元丢失减少、运动结局改善，这种效应通过去卵巢减弱，并与激素耗竭雌性中TBI后小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生增加相关。临床和临床前数据之间的明显矛盾原因尚不清楚，但可能包括损伤严重程度、症状报告和测量方式以及所用实验模型的差异。值得注意的是，当临床前环境中最小化人类TBI中存在的社会心理和其他不可控因素时，雌激素和孕酮往往表现出保护作用。
**记忆病理生理学（Memory pathophysiology）**
上述性别特异性病理生理差异汇聚于对损伤特别脆弱的记忆回路，从而塑造TBI后的认知表型。理解激素调节、神经炎症和突触可塑性如何与损伤诱导的回路破坏相互作用对于解释记忆缺陷至关重要。在msTBI后，额叶和颞叶结构（包括海马）特别脆弱。记忆缺陷至少部分源于海马及相关回路的结构和生理破坏。严重和致命性TBI可通过细胞和突触丢失诱导进行性海马萎缩，CA3和CA1亚区神经元尤其脆弱。由于这些区域是学习和记忆的核心，海马萎缩与海马依赖性记忆障碍的严重程度相关。TBI后，CA1区基础兴奋性突触传递（通过兴奋性突触后电位（EPSP）测量）受到抑制，这种较弱的基线兴奋性传递被认为阻碍CA1区中继和放大来自CA3区的信息，导致情景记忆编码减弱。此外，群体峰电位幅度增加和阈值降低，表明抑制与兴奋之间的平衡改变，可能导致病理性过度兴奋引起信息处理特异性降低和混乱。相反，在穿通通路投射到DG的区域，观察到基础EPSP增强和基础抑制性突触后电流抑制，导致DG细胞过度兴奋、过滤能力受损，CA3和CA1区的记忆表征可能重叠，造成区分相似经历、情境和位置的困难。与海马相比，前额叶皮层（PFC）的TBI后病理生理变化了解较少。在动物模型中，内侧PFC兴奋性降低与工作记忆功能障碍相关，可能由内在膜特性转变、形态和代谢变化介导。
**临床中的记忆性别差异（Sex differences in memory in the clinic）**
一般而言，男性在空间记忆方面表现更好，而女性在情景记忆和言语记忆方面有优势。女性回忆记忆更快、日期更准确，并在描述记忆时使用更多情感语言。女性在自传体记忆、听觉情景记忆、语义记忆、随机单词回忆和面部识别任务中通常优于男性。尽管男性在空间记忆任务中表现更好，女性在物体位置记忆任务中往往更优。目前，系统检查TBI后记忆性别差异的研究相对较少，但现有证据表明女性可能经历更明显的损伤后记忆缺陷，尤其是在情景和识别记忆领域。
**TBI后的临床前记忆缺陷（Preclinical memory deficits following TBI）**
与临床人群类似，相对较少的临床前研究系统检查了TBI后记忆的性别差异，历史上大多数研究仅使用雄性动物。早期使用中度损伤模型（特别是控制性皮质冲击（CCI）和弥漫性损伤范式）的研究大多报告无性别差异。然而，更近期研究纳入更广泛的损伤严重程度、行为范式和时间点，揭示了更细微的图景：性别差异以领域特异性方式出现。各项研究结果总结见表1（原文中Table 1，但此处不输出）。这些研究显示，在多种损伤模型和任务中，性别差异表现不一，例如在轻度损伤中雌性显示更持久空间记忆缺陷，雄性在重复性轻度损伤中显示更多缺陷，而在中度损伤中可能无差异。
**解释临床前记忆任务中的性别差异（Interpreting sex differences in preclinical memory tasks）**
解释TBI模型中性别差异的困难之一涉及动物研究中记忆表现和策略选择的基线性别差异。雄性通常在空间记忆任务中表现优于雌性，可能由于更依赖于异中心性和基于几何的“位置”策略，而雌性更常采用自我中心性或基于地标的“线索”策略。这些偏好并非固定，受循环性激素影响，在高激素条件下两性都转向位置策略。此外，探索行为、压力反应性和任务参与度（如雌性更常见的趋触性或“串行”搜索策略）的差异也会影响表现结果。这些认知策略和基线表现的固有差异可能掩盖或夸大损伤诱导的缺陷，强调在临床前TBI研究中需要仔细解释和更标准化、性别信息化的行为评估。
**空间记忆（Spatial memory）**
空间记忆是临床前TBI研究中研究最广泛的领域，主要通过Morris水迷宫（MWM）和Barnes迷宫（BM）评估。早期中度CCI和弥漫性损伤研究大多未发现空间记忆表现的性别差异，这在重复性轻度闭合性头部损伤（CHI）研究中得到重复。然而，更近期报告提示性别依赖性空间记忆轨迹：在轻度损伤模型中，雄性倾向于早期空间记忆损伤，而雌性表现出延迟但持久的缺陷；在轻中度外侧液压冲击损伤（FPI）后，雄性小鼠在BM上日间空间信息转移延迟，而逆行空间记忆保持完整，提示选择性顺行空间记忆获取脆弱性；在重度CCI后，雄性小鼠在MWM上线索学习和空间学习损伤更大，而雌性在探测试验中损伤更大，反映记忆保持而非学习本身的缺陷。这些发现表明，在不同损伤严重程度下，雄性可能对空间学习获取的干扰特别脆弱，而雌性缺陷主要表现在记忆巩固和保持中。总体而言，空间记忆结果揭示性别和严重程度依赖性模式：雄性对急性和顺行性空间学习损伤更脆弱，雌性则倾向于延迟但持久的缺陷和更差的保持。一些研究继续报告BM表现无性别差异，强调任务选择和损伤模型都影响性别差异是否出现。
**识别记忆（Recognition memory）**
在动物研究中，识别记忆主要通过新物体识别和模式识别任务（PRT）评估。在重复性轻度CCI中，两性大鼠都显示识别记忆损伤，损伤后4周物体识别无性别差异。在轻度FPI的雌性小鼠中，PRT表现（与海马神经发生相关）在损伤后35天比雄性更严重受损，提示雌性在识别记忆方面更脆弱。在侧向CHI后的新型情境不匹配任务中，大鼠未观察到性别差异。这些结果表明识别记忆结果混杂，雌性脆弱性在某些模型中显现但其他模型中没有。
**社交和情感行为（Social and affective behavior）**
社交识别记忆在TBI后雌性中似乎相对保留。在中重度CCI中，雌性小鼠社交识别缺陷少于雄性，表明雌性在该领域有一定韧性。相比之下，情感结局略有不同：雌性啮齿类在TBI后一致表现出更大的抑郁样行为和焦虑增加，而雄性更常表现出冲动和风险寻求行为。侧向CHI后雌性大鼠也观察到更大的社交回避，可能反映增加的压力反应性而非记忆缺陷本身。然而，其他研究显示雄性在高架十字迷宫任务中表现更差。这种TBI后雌性情感脆弱性增加的模式可能与性二态性下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴反应机制相关。已鉴定出下丘脑神经炎症和海马糖皮质激素受体表达的性别差异，雌性表现出与迟发性HPA失调易感性一致的变化模式。由于海马中糖皮质激素信号直接调节记忆巩固，这些发现提供了HPA轴失调、情感脆弱性和雌性中观察到的持续性损伤后记忆缺陷之间的机制桥梁。这与临床证据一致（mTBI后女性情感症状比男性更普遍和严重），强调将HPA轴功能作为TBI恢复中性别特异性治疗靶点的重要性。恐惧记忆任务（较少使用）提供对杏仁核依赖性记忆处理的见解。在轻度FPI小鼠中，雄性小鼠线索恐惧保持减少，而雌性表现出相反模式，表明杏仁核依赖性记忆回路在TBI后以性别差异方式被破坏，并可能与上述性二态性HPA轴失调相互作用，产生文献中观察到的不同情感和记忆特征。
**转化效度的局限性（Limitations in translational validity）**
尽管啮齿类TBI制备具有实用性，但其转化效度值得考虑。临床前模型具有合理的表面效度，再现人类TBI的特征（包括神经炎症、海马病理和认知缺陷），并具有结构效度，涉及重叠机制（如兴奋毒性、轴突损伤和血脑屏障破坏）。然而，预测效度仍有限，因为在动物模型中显示疗效的疗法往往未能成功转化为人类阳性随机对照试验。这些局限性在解释性别差异时尤其相关，因为两性间不同的激素和神经免疫因素可能与孤立性损伤和复杂性损伤相互作用不同。额外的性别特异性局限性包括：通常未记录损伤时发情周期阶段、使用去卵巢雌性、年龄相关激素变异性很少被控制，以及不同损伤模型可能优先检测雄性或雌性主导的缺陷。
**结论（Conclusion）**
TBI后记忆障碍的性别差异是领域特异性和情境依赖性的，但在临床和临床前研究中仍不一致。女性通常经历更差的认知和功能结局，而临床前发现更微妙：雄性倾向于早期空间学习损伤和顺行性缺陷，雌性更常显示延迟的巩固和保持缺陷以及更大的情感脆弱性。两性并非在所有领域或模型中表现一致恶化。这些行为差异由性二态性生物学机制支持，包括激素调节、神经炎症轨迹、糖皮质激素受体表达和神经可塑性模式，这些直接影响治疗干预在两性中的表现。药物代谢、受体表达和药效学的性别差异在神经疾病中已明确，但在TBI中仍未被充分表征。针对神经炎症、兴奋毒性或HPA轴稳定的治疗可能需要性别分层剂量或时机以达到最佳结果，强调朝着精准医学框架转变的重要性，该框架将性别视为分层变量而非需要控制的协变量。实现这一目标需要临床前研究实践的根本转变：纳入两性、激素状态、发情周期阶段以及多个时间点的多种行为范式，以捕捉TBI中性别差异的全部复杂性。标准化报告（包括物种、性别、损伤模型和严重程度的记录）对于有意义的跨研究比较至关重要。记忆障碍仍是TBI最常见和最致残的后果之一，深入理解性别如何塑造其潜在机制对于开发靶向性、性别信息化的干预措施以恢复认知功能并改善长期结局至关重要。
