《Neurology Open Access》：Pathological Heterogeneity in Alzheimer Disease in Adults of Caribbean Hispanic Ancestry: The Role of Plasma P-tau217 and Other Biomarkers
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背景与目的：基于血浆的磷酸化tau 217（P-tau217）被越来越多地用于识别阿尔茨海默病（AD）。然而，P-tau217水平与临床诊断之间的差异经常出现，这表明有必要探索临床症状背后的其他病理途径。此外，加勒比西班牙裔人群的相关数据十分稀缺。研究人员旨在
背景与目的：基于血浆的磷酸化tau 217（P-tau217）被越来越多地用于识别阿尔茨海默病（AD）。然而，P-tau217水平与临床诊断之间的差异经常出现，这表明有必要探索临床症状背后的其他病理途径。此外，加勒比西班牙裔人群的相关数据十分稀缺。研究人员旨在结合血浆P-tau217和其他生物标志物，探讨一项基于社区研究中多米尼加裔人群临床综合征组内的病理异质性。
方法：这项横断面研究纳入了居住在多米尼加共和国或纽约的加勒比西班牙裔个体队列参与者，这些参与者具有基于血液的生物标志物数据和临床诊断。研究人员测量了P-tau217、淀粉样蛋白β（Aβ）40、Aβ42、神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链。参与者接受了AD的共识临床诊断。研究人员使用逻辑回归模型检验了生物标志物（作为预测因子）与临床AD（作为结局）之间的关联。P-tau217阳性临界点（0.39 pg/mL）来源于一个独立的经尸检/神经影像学证实的组（n = 44），使用约登指数确定。根据P-tau217状态进行分层分析：阳性（P-tau217 ≥ 0.39 pg/mL）对比阴性（P-tau217 < 0.39 pg/mL）。所有模型均针对年龄、性别、教育和APOE基因型进行了调整。
结果：该研究纳入了1,817名参与者（平均[标准差]年龄，71.27 (8.7) 岁；67%为女性；平均[标准差]教育程度，6.49 (5.8) 年）。约22%符合临床AD标准。所有生物标志物均与AD相关，其中P-tau217与AD的关联性最强[比值比 (OR) = 1.74, 95% CI = 1.47–2.07, p < 0.0001]。在分层分析中，在P-tau217阴性个体中，NfL与AD相关[OR (95% CI) = 1.66 (1.28–2.14), p < 0.0001]。相反，在P-tau217阳性个体中，GFAP与AD相关[OR (95% CI) = 1.87 (1.44–2.43), p < 0.0001]。
讨论：在加勒比西班牙裔个体中，血浆P-tau217与临床AD密切相关。在P-tau217阳性个体中，星形胶质细胞活化（由GFAP指示）可能促进了AD的进展，而在P-tau217阴性个体中，临床痴呆可能与其他神经退行性病理（由NfL指示）相关。诸如NfL和GFAP等非特异性基于血浆的生物标志物与P-tau217结合，可能改善痴呆的生物标志物分类。需要纵向研究来确认结果并促进因果推断。
研究背景与意义：阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆的主要原因，其特征是大脑中淀粉样蛋白β（Aβ）斑块和神经原纤维缠结的积累。早期和准确的诊断对于及时干预至关重要，尤其是随着针对Aβ和tau病理的疾病修饰疗法的出现。尽管脑脊液分析和正电子发射断层扫描成像仍是检测AD病理的金标准，但这些方法具有侵入性且成本高昂。基于血液的生物标志物，包括磷酸化tau 217（P-tau217）、神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链等，提供了一种非侵入性、可扩展且具有成本效益的预测、筛查和监测AD的方案。其中，P-tau217在检测AD病理方面表现出极高的敏感性和特异性，甚至被单独рекоменд认可为AD诊断的生物标志物。然而，既往在非西班牙裔白人群体中进行的研究中经常观察到不一致的病例，如P-tau217水平升高的认知正常个体和P-tau217水平较低的AD患者。这种差异反映了AD发病机制的异质性和多因素性质，或其他形式痴呆的共存。由于现有研究多基于临床队列，且加勒比西班牙裔（包括多米尼加裔）人群在生物标志物研究中代表性不足，且该人群具有较高的混合病理发生率、血管风险和较低的教育水平，这些因素可能会改变生物标志物与疾病的关联。因此，研究人员在《Neuro Open Access》上发表了本研究，旨在通过社区研究探讨多米尼加裔人群中临床痴呆综合征的病因和预后异质性，以改善该人群的诊断准确性。
主要关键技术方法：本研究样本队列来源于一项基于社区的加勒比西班牙裔研究，涵盖居住在多米尼加共和国（94%）和纽约市（6%）的成年人。研究通过标准化的神经心理学量表评估参与者的认知功能，并由神经心理学家和神经学家根据DSM-IV等标准达成无症状、轻度认知障碍（MCI）或AD的共识诊断。研究人员采集血液样本，利用单分子阵列（Simoa）技术平台测量血浆中的P-tau217、Aβ40、Aβ42、GFAP和NfL水平，并通过载脂蛋白E（APOE）基因分型确定遗传风险。在统计分析中，使用了受试者工作特征曲线分析验证并确定了P-tau217阳性的临界点，并采用多元逻辑回归模型和分层分析，评估生物标志物、人口统计学因素和血管风险与临床AD诊断的关联及交互作用。
研究结果：
研究参与者的特征及基线数据：通过3-Plex A等检测试剂盒测定了1,817名参与者的血液生物标志物数据。其中22.2%符合临床AD标准。与非痴呆个体相比，临床AD患者往往年龄更大、受教育年限少、更可能携带APOE ε4等位基因，且具有更高的P-tau217、NfL、GFAP水平和更低的Aβ42/Aβ40比值。认知评分在所有领域均较低。在总体分析中，所有被测生物标志物均与AD相关，其中P-tau217与临床AD的关联性最强。P-tau217阳性且患有临床AD的个体更可能是APOE ε4携带者，且Aβ42/Aβ40比值更低；而在P-tau217阴性但患有临床AD的个体中，更倾向于有吸烟史且BMI较低。进一步分析指出，在非痴呆个体中，男性、APOE ε4携带状态、较高的NfL和GFAP水平与P-tau217阳性独立相关；而在临床AD患者中，受教育水平较高也与P-tau217阳性相关，这提示认知储备机制可能延缓了高教育人群临床症状的出现，直至病理进展更为严重。
AD生物标志物与临床AD的关联：通过逻辑回归模型（如Model 2），研究人员发现高龄、低教育和APOE ε4携带状态与临床AD的高风险显著相关。调整了血管风险因素（如CVD、肥胖、吸烟）后结果依然稳健。在按P-tau217状态的分层分析中，发现在P-tau217阴性个体中，高龄、低教育以及较高的NfL水平与临床诊断的痴呆或AD高风险相关；而在P-tau217阳性个体中，高龄、低教育、APOE ε4携带状态以及较高的GFAP水平与临床AD的高风险显著相关。通过事后分析添加交互项验证，发现GFAP与P-tau217状态之间存在正向交互作用，表明GFAP与临床AD的关联在P-tau217阳性个体中更强；而NfL与P-tau217状态之间的交互作用呈负向，表明NfL与临床AD的关联在P-tau217阳性个体中相对减弱。上述关联现象在排除MCI患者及针对肾功能的敏感性分析中保持了一致性。
生物标志物与认知的关联：通过调整年龄、性别、教育、APOE ε4基因型、肥胖、CVD和吸烟等变量的线性回归模型分析，发现在非痴呆个体中，P-tau217是唯一与较差的记忆评分显著相关的生物标志物。在进一步将认知正常、MCI和临床AD个体分别进行关联性检验后发现，P-tau217与记忆评分的关联性在临床AD患者中最强（b = ?0.14, 95% CI = (?0.20 to ?0.08), p < 0.0001）。在额外调整其他生物标志物后，这种关联在临床AD个体中依然具有显著性（b = ?0.10, 95% CI = (?0.16 to ?0.04), p < 0.0001），这反映了tau相关神经病理在疾病晚期对神经元丢失和认知衰退具有更直接的影响。
总结讨论与结论：本论文总结探讨了这一加勒比西班牙裔群体中基于血液生物标志物的AD临床表现的潜在机制。局限性与优势部分提到，尽管本研究使用的临界值来源于单独的样本，可能存在差异，且横断面设计无法明确时间顺序，但大规模的社区样本和共识诊断提供了坚实的证据支持。该研究的结论指出，P-tau217在预测临床AD中扮演核心角色，但其与临床症状存在的不匹配现象提示了病理异质性的存在。NfL水平升高在P-tau217阴性者中提示了独立于tau的神经退行性病理过程，而GFAP水平在P-tau217阳性者中协同放大了tau相关的病理损害。因此，联合分析P-tau217与NfL或GFAP等非特异性生物标志物，不仅能够提高痴呆的分类精度并辅助鉴别非AD痴呆，还能为精准医疗指导tau相关或独立的疗法。未来若进行纵向追踪，这些生物标志物将有助于识别并监测面临AD及其他痴呆风险的高危个体。
