CHIMES试验中黑人和西班牙裔多发性硬化症患者接受奥瑞珠单抗治疗两年：一项单臂临床试验

《Annals of Neurology》：Two Years of Ocrelizumab Treatment in Black and Hispanic People with Multiple Sclerosis in CHIMES: A Single-Arm Clinical Trial

　　

目的：评估奥瑞珠单抗（ocrelizumab）在自我认定的黑人和西班牙裔复发性多发性硬化症（relapsing multiple sclerosis，RMS）患者中的有效性和安全性。
方法：CHIMES（Characterization of Ocrelizumab in Minorities with Multiple Sclerosis）试验是一项前瞻性、开放标签、单臂、4期研究，有意招募了美国、波多黎各和肯尼亚的未充分代表人群。年龄18-65岁、扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）评分0-5.5的黑人和西班牙裔复发性多发性硬化症患者接受了2年的奥瑞珠单抗治疗。主要终点是第48周时无疾病活动证据（no evidence of disease activity，NEDA-3）的参与者比例，包括协议定义的复发、24周确认的残疾进展以及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上的疾病活动。
结果：在113名黑人和69名西班牙裔复发性多发性硬化症患者中，大多数为女性（72%），平均年龄35.5（标准差[SD] 10.5）岁，体重指数（body mass index，BMI）31.0（SD 7.4）kg/m²，扩展残疾状态量表（EDSS）评分2.4（SD 1.4）。遗传祖先与自我认定的种族或民族一致。在第48周，50.5%的CHIMES参与者达到无疾病活动证据（NEDA-3），其中94.5%无24周确认的残疾进展，95.1%无复发，95.6%无T1对比增强（T1-contrast-enhancing，T1 Gd⁺）病灶，52.7%无新发/增大T2病灶（new/enlarging T2 lesions，NET2Ls）。严重不良事件发生率为8.2%，2.2%停止治疗。输液相关反应在西班牙裔参与者中比黑人参与者更常见（42.0% vs 29.2%），而胃肠道不良事件在黑人参与者中比西班牙裔参与者更常见（23.0% vs 1.4%）。
解释：奥瑞珠单抗治疗控制了黑人和西班牙裔复发性多发性硬化症患者的疾病活动。结果与关键性奥瑞珠单抗试验一致，支持奥瑞珠单抗在这些人群中的有效性和耐受性。ANN NEUROL 2026

**论文解读：奥瑞珠单抗在黑人及西班牙裔多发性硬化症患者中的疗效与安全性——CHIMES试验**

**研究背景与问题**
多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种以中枢神经系统脱髓鞘和轴突丢失为特征的炎症性神经退行性疾病。已有证据表明，黑人/非裔美国人MS患者（BpwMS）和西班牙裔/拉丁裔MS患者（HpwMS）的疾病轨迹与非西班牙裔白人MS患者（WpwMS）存在差异：前者诊断年龄更轻、疾病严重程度更高、残疾累积更快。遗传风险因素（如人类白细胞抗原[HLA]基因内的特定等位基因）以及健康的社会决定因素（包括社会经济、环境和文化因素）共同加剧了种族和民族健康差异。然而，在关键性MS临床试验中，参与者的种族和民族多样性严重不足，许多III期试验未报告种族或民族信息，黑人及西班牙裔人群的纳入比例极低（<10%），且试验在地理上缺乏非洲地区的数据，这限制了对这些人群疾病病理生理和治疗效果的认知。奥瑞珠单抗（ocrelizumab）是一种人源化抗CD20单克隆抗体，通过靶向B细胞在关键试验（OPERA I/II和ORATORIO）中显示出显著疗效，但由于B细胞在MS中的病理作用以及BpwMS和HpwMS中B细胞动态的差异（如更高水平的神经元结合免疫球蛋白G和更广泛的脱髓鞘），有必要专门评估B细胞耗竭疗法在这些未充分代表人群中的有效性和安全性。CHIMES试验（Characterization of Ocrelizumab in Minorities with Multiple Sclerosis）正是为此设计，旨在评估奥瑞珠单抗在自我认定的黑人和西班牙裔复发性MS患者中96周的有效性和安全性，论文发表在《Annals of Neurology》。

**研究方法概览**
CHIMES是一项前瞻性、开放标签、单臂、多中心4期试验，样本人群来自美国、波多黎各和肯尼亚的医院、学术机构、社区中心等场所，共纳入182名参与者（113名黑人复发性MS患者[BpwRMS]和69名西班牙裔复发性MS患者[HpwRMS]）。主要关键技术方法包括：遗传祖先分析（利用ADMIXTURE和1000 Genomes Project数据估算非洲、美洲、东亚、欧洲和南亚祖先比例）及HLA风险等位基因（HLA-DRB1*15:01、HLA-DRB1*03:01、HLA-DRB1*13:03）的靶向全基因组测序；主要终点为第48周时无疾病活动证据（NEDA-3，包括协议定义的复发、24周确认的残疾进展和MRI上的疾病活动）；次要终点涵盖临床评估（EDSS评分、9孔柱测试、定时25英尺步行）、MRI生物标志物（T1低信号病灶、全脑体积、皮质灰质体积、丘脑体积、T2病灶体积）以及血清生物标志物（B细胞、T细胞、神经丝轻链[NfL]、胶质纤维酸性蛋白[GFAP]、C-X-C基序趋化因子配体13[CXCL13]、神经丝重链）。安全性监测包括不良事件（AE）记录。

**研究结果**
- **基线特征**：CHIMES参与者平均年龄35.5岁，体重指数（BMI）31.0 kg/m²，扩展残疾状态量表（EDSS）评分2.4。遗传祖先分析显示，自我认定为黑人的参与者平均含有82.3%的非洲祖先标记，自我认定为西班牙裔的参与者平均含有61.7%的美洲祖先标记。BpwRMS中HLA-DRB1*15:03等位基因频率（29.7%）高于HpwRMS（4.4%），而HpwRMS中HLA-DRB1*15:01频率（19.1%）高于BpwRMS（7.2%）。与OPERA试验参与者相比，CHIMES参与者更年轻、BMI更高、基线T2病灶体积更大，但诊断时间更短。
- **NEDA-3**：第48周时，50.5%的CHIMES参与者达到NEDA-3（BpwRMS 46.0%，HpwRMS 58.0%），第96周时为46.7%。在24至96周期间，76.9%的参与者维持NEDA-3，其中87.9%无24周确认残疾进展，95.6%无复发，99.5%无T1对比增强（T1 Gd⁺）病灶，92.9%无新发/增大T2病灶（NET2Ls）。经倾向性评分匹配后，CHIMES参与者与OPERA试验中接受奥瑞珠单抗的白人参与者之间NEDA-3无显著差异。
- **安全性**：不良事件（AE）发生率为87.9%，最常见为COVID-19感染、头痛和疲劳。严重不良事件（SAE）发生率为8.2%，2.2%因AE停药。HpwRMS的输液相关反应发生率（42.0%）高于BpwRMS（29.2%），而BpwRMS的胃肠道AE发生率（23.0%）显著高于HpwRMS（1.4%）。
- **次要临床终点**：第96周时，BpwRMS和HpwRMS的调整后年复发率分别为0.04和0.02，远低于OPERA试验的0.16。EDSS评分在96周内保持稳定。
- **影像生物标志物**：第96周时，97.2%的参与者无新发T1 Gd⁺病灶，52.5%无NET2Ls，58.3%无新发T1低信号病灶。T2病灶体积从基线至第96周显著下降（p<0.001）。全脑萎缩率在第48周时处于健康对照范围内（年化变化-0.24%），丘脑体积减少<2%。
- **血液生物标志物**：奥瑞珠单抗治疗导致CD19⁺ B细胞快速、持续耗竭，CD3⁺ T细胞水平总体不变。血清CXCL13和GFAP水平保持稳定。血清神经丝轻链（NfL）水平在96周内下降约48%（BpwRMS -47.3%，HpwRMS -49.2%），基线存在T1 Gd⁺病灶的参与者NfL降幅更大。

**讨论与结论**
讨论部分指出，CHIMES试验通过有意设计解决了黑人和西班牙裔人群在MS临床试验中的代表性不足问题。奥瑞珠单抗在CHIMES参与者中的疗效与关键性OPERA试验一致，NEDA-3率相似，且复发率更低。安全性特征总体良好，但BpwRMS的胃肠道AE和HpwRMS的输液相关反应需关注。血清NfL水平降低提示急性疾病活动得到有效控制，而全脑萎缩率正常化表明神经保护效应。研究局限性包括单臂设计缺乏直接对照、社会经济多样性有限以及样本可能无法完全代表所有BpwMS和HpwMS。尽管如此，CHIMES为扩大临床试验多样性提供了范例。
结论部分翻译：在仅纳入黑人和西班牙裔参与者的CHIMES试验中，奥瑞珠单抗的整体高有效性与关键性OPERA试验中观察到的疗效一致。奥瑞珠单抗在CHIMES参与者中的安全性特征反映了关键试验的观察结果，但BpwRMS出现更多胃肠道不良事件，HpwRMS出现更多输液相关反应。奥瑞珠单抗与全脑萎缩率与健康个体一致相关联，且所有萎缩测量指标在亚组间具有相似轨迹。血清神经丝轻链（NfL）水平降低，但未观察到血清GFAP或CXCL13水平的变化。未来CHIMES的分析将增强研究人员对奥瑞珠单抗在多样化人群中治疗及其对MS生物学指标影响的理解。