综述：铁输注后低磷血症：一个日益被认识的并发症的叙述性综述

《Internal Medicine Journal》：Hypophosphataemia following iron infusion: a narrative review of an increasingly recognised complication

　　

肠外铁剂被医疗从业者广泛开具，2025年通过澳大利亚药品福利计划发放了超过600,000次门诊处方。尽管静脉铁剂（intravenous iron）已改变了铁缺乏症的管理，但低磷血症（hypophosphataemia）现被公认为一种常见并发症，其发生率因制剂不同而高达92%。虽然大多数病例为轻度且一过性，但易感患者群体可能发展为严重且有症状的低磷血症，有时需要住院治疗和静脉磷酸盐（phosphate）替代。临床谱系从微妙的生化异常到嗜睡、乏力和肌痛，罕见情况下包括肌无力、骨软化症（osteomalacia）、肌病、心律失常和心肌病等严重表现。本叙述性综述呈现了5个典型病例，强调了铁剂诱导的低磷血症的不同表现及潜在的高危患者群体。为应对这一日益增长的挑战，研究人员基于文献回顾和当前实践，经过多学科协商，提出了一种机构认可的管理路径。该算法强调对高危患者的早期识别、使用与低磷血症风险最低的铁制剂进行一级预防、及时识别有症状的低磷血症，并协调纠正同时存在的电解质紊乱，旨在改善患者安全与预后。

** Introduction **
铁缺乏症在全球范围内常见，虽然口服制剂被推荐为一线治疗，但吸收不良和耐受性差限制了其使用。静脉输注制剂有多种形式，可解决这一问题。澳大利亚可用的制剂（根据2024年药品福利计划记录的处方百分比）包括：羧基麦芽糖铁（FCM; Ferinject?，91%）、异麦芽糖铁（FDI; Monofer?，6.28%）、多糖铁（IPM; Ferrosig?，2.10%）和蔗糖铁（IS; Venofer?，0.6%）。较新的静脉铁剂如FCM和FDI，因其稳定性更高且能以较低的超敏反应率输注更高剂量，在门诊环境中日益受到青睐。静脉铁剂输注后低磷血症（hypophosphataemia）的报告发生率为43.5%至92%，在输注后2周达到最低点，并持续至90天。低磷血症通常为一过性、自限性且临床意义不大。然而，部分病例可能严重，出现显著症状，需要住院进行静脉治疗和监测。低磷血症的严重程度可分为轻度（0.5–0.8 mmol/L）、中度（0.3–0.5 mmol/L）和重度（<0.3 mmol/L）。临床表现从无症状到疲劳、骨痛、全身无力，严重时可出现肌病、心律失常和呼吸衰竭。本叙述性综述旨在通过5个代表性病例说明静脉铁剂输注后低磷血症的多样临床表现，并综合当前文献以界定其范围、危险因素和潜在病理生理学。研究人员还提出了一份机构认可的管理指南，基于本综述和当前临床实践，以支持对有临床意义的低磷血症进行预防和管理。

** Methods **
首先使用PubMed数据库进行文献检索，识别与静脉铁剂治疗后低磷血症相关的原创研究文章（包括临床试验、观察性研究和病例报告）及综述文章，限定为英文文献。检索旨在获取关于病理生理学、发生率、制剂特异性风险、临床后果和管理策略的证据。关键检索词包括“intravenous iron infusion”、“hypophosphataemia”、“phosphate”、“ferric carboxymaltose”、“ferric derisomaltose”、“iron polymaltose”、“iron sucrose”和“osteomalacia”。同时筛选纳入文章的参考文献列表以识别其他相关出版物。未对发表日期施加正式限制。初始检索在2024年12月至2025年2月间进行，并于2026年4月进行更新检索以纳入最新研究。病例材料通过查阅医院病历获得。

** Case examples **
以下医院病例被选为代表性病例，以说明本机构所见的临床谱系。尽管无一例出现危及生命的临床特征，但4例患者接受了静脉磷酸盐（phosphate）替代治疗，研究人员利用这些病例强调相关的临床危险因素，包括同时使用抗骨吸收治疗和营养不良（见表1）。表1展示了5个典型病例，包括年龄/性别、临床表现、铁剂种类、危险因素、铁剂输注前电解质、电解质最低点及同时存在的甲状旁腺激素（PTH）、管理措施以及进展与恢复时间。患者1为26岁男性，因严重克罗恩病和慢性诺如病毒感染导致吸收不良，在反复铁剂输注后出现严重难治性低磷血症，最终需使用靶向FGF23的单克隆抗体Burosumab。患者2为69岁女性，在股骨颈骨折术后使用铁多糖（IPM）和静脉唑来膦酸后出现低磷血症。患者3为88岁男性，在住院期间使用铁多糖（IPM）并在社区提前4个月使用地舒单抗（denosumab）后出现低磷血症。患者4为39岁男性，因囊性纤维化导致急性疾病、吸收不良和营养不良，在铁多糖（IPM）治疗后出现低磷血症。患者5为35岁女性，既往健康，在急性胃肠炎和素食背景下出现危重低磷血症。尽管多个病例观察到轻度/中度低钙血症，但无患者出现临床显著的低钙血症症状或并发症，且低钙血症对治疗有反应。

** Epidemiology **
报告的低磷血症发生率因所用铁剂而异。FCM的发生率最高（38.7%–92.1%），其他制剂则显著较低（<10%）。FCM后低磷血症的最高报告发生率（92.1%）来自一项日本队列研究，共39名参与者，均患有吸收不良疾病。一项近期发表的澳大利亚回顾性研究探讨了某三级医疗中心所有铁剂输注后低磷血症的患病率和自然史。在7063次输注（包括4990次IPM和1320次FCM）中，与FDI相比，IPM后低磷血症的风险最高（OR 2.33），其次是FCM（OR 1.79）。在两项比较FCM和FDI的随机对照试验（RCT）中（共245名个体），低磷血症发生率分别为74%和8%，严重低磷血症（血清磷酸盐<0.32 mmol/L）仅出现在FCM组（11%）。具体而言，在一项比较FCM和FDI的RCT中（97名炎症性肠病患者），FCM后低磷血症发生率更高（51% vs 8.3%）。铁剂输注诱导低磷血症的危险因素包括：维生素D缺乏、反复失血、严重铁缺乏、吸收不良性疾病（包括炎症性肠病、乳糜泻和减重术后）、正常肾功能、低体重、高血清甲状旁腺激素（PTH）和低基线磷酸盐水平。具有这些特征的患者发生严重且难治性低磷血症的风险特别高。虽然肾功能受损及其导致的磷酸盐潴留通常具有保护作用，但肾脏疾病患者仍可能发生低磷血症。反复输注进一步增加风险，已知其使低磷血症（<0.6 mmol/L）的可能性提高48%。除这些已确定的危险因素外，同时使用抗骨吸收治疗的影响日益受到认识。多个病例报告描述了因骨中钙和磷酸盐动员减少，联合使用抗骨吸收剂和铁剂输注后低磷血症和低钙血症的风险升高。鉴于社区中强效抗骨吸收剂（如地舒单抗）的广泛处方，提高对这一相互作用的认识至关重要。

** Pathophysiology **
血清磷酸盐（phosphate）水平主要通过平衡肠道吸收与肾脏磷酸盐排泄来维持。调节激素包括成纤维细胞生长因子23（FGF23）、1,25-二羟基维生素D和甲状旁腺激素（PTH）。FGF23通过下调钠依赖性磷酸盐转运蛋白（NPT2a和NPT2c）减少肾脏磷酸盐重吸收。在铁缺乏症中，FGF23转录受到刺激，但完整FGF23（iFGF23）和血清磷酸盐水平通过FGF23增强裂解为非活性片段而保持稳定。静脉铁剂被认为抑制了这一裂解过程，导致iFGF23升高，进而引起肾脏磷酸盐浪费和低磷血症。由于铁缺乏症中基线FGF23已升高，高磷酸盐尿可能非常显著。在一项针对FCM的25名受试者研究中，iFGF23水平在1天内显著升高，且升高程度与第7天的低磷血症程度相关。同样，在8名接受IPM的受试者中，FGF23水平与血清磷酸盐和1,25-二羟基维生素D呈负相关。iFGF23升高还会降低1,25-二羟基维生素D，从而减少肠道磷酸盐和钙的吸收。由此产生的轻度低钙血症刺激甲状旁腺激素，驱动继发性甲状旁腺功能亢进症和进一步的高磷酸盐尿，这可能导致即使在FGF23水平正常化后仍持续存在低磷血症。这一系列变化共同导致6项异常，称为6H综合征：高磷酸盐尿性低磷血症、高FGF23、低维生素D血症、低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进症。因此，低磷血症的管理需要同时纠正所有并存异常。不同铁剂之间低磷血症表现的差异很可能源于铁核周围碳水化合物部分的差异。已开发出多种碳水化合物部分以促进更安全的铁剂输注并降低毒性和超敏反应风险。FCM和IPM具有相似的含1,4-O-糖苷键的部分，两者均导致高比例的低磷血症，而FDI则不同，含有1,6-O-糖苷键。这一差异可能解释了FDI低磷血症发生率较低的原因。

** Clinical manifestations and diagnosis **
磷酸盐（phosphate）对细胞内信号传导、能量代谢、骨矿化和酶功能至关重要。常见症状包括全身无力、疲劳、骨痛和肌痛，可出现在各种程度的低磷血症中。其中一些症状与缺铁性贫血重叠，可能未被识别为治疗并发症。严重低磷血症可导致心律失常、代谢性脑病、横纹肌溶解、心肌收缩力受损和呼吸衰竭，但这些表现在铁剂输注诱导的低磷血症中较为罕见，主要见于病例报告。与FDI相比，单次FCM剂量后骨折风险似乎升高两倍，且反复接受肠外铁剂的患者中已有慢性低磷血症持续超过12个月并导致骨软化症的报道。尽管文献中现已报告高比例的低磷血症，尤其是FCM后，但初始药物试验中很少报告归因于低磷血症的症状。这表明对许多人而言，低磷血症是无症状且自限性的，可能仅为病理学检测中的偶然发现。生化异常的严重程度并不总是与症状严重程度相关。对于其他方面无症状的健康成人（如患者5）中中度至重度低磷血症的临床意义，由于该人群的已发表经验有限，尚不确定。少量研究确定了低磷血症与跌倒风险增加和呼吸道感染之间的关联，可能通过肌肉无力实现。一旦发现低磷血症，可进行进一步评估以确认输注诱导性低磷血症的诊断。这包括评估肾脏磷酸盐浪费和同时存在的电解质异常，通过测定血清离子钙、甲状旁腺激素（PTH）、25-羟基维生素D和碱性磷酸酶，并根据单次尿液收集计算肾小管磷酸盐重吸收（TmP/GFR）。绝对尿磷酸盐水平可能较低，因此首选TmP/GFR，该指标同时考虑了同一时间收集的尿液和血浆磷酸盐及肌酐水平。尿液样本应在当天第二次排尿时收集，以避免过夜收集导致尿磷酸盐水平假性升高。在低磷血症背景下，低的TmP/GFR与不适当的肾脏磷酸盐浪费一致。此评估尤其适用于中度至重度或持续性低磷血症患者。可测定1,25-二羟基维生素D和FGF23，但这些检测在商业实验室中有限，且结果可能延迟。慢性或无法解释的低磷血症病例需排除其他原因（如范可尼综合征、肿瘤性骨软化症）。对于怀疑存在骨软化症的患者（如反复铁剂输注后出现持续性骨痛或骨折，或低磷血症持续>12个月），应考虑进行X线、骨闪烁显像和骨密度检查。

** Natural history/prognosis **
铁剂输注后低磷血症的自然史尚不明确。纵向研究表明，在输注后1至2周达到最低点，这一现象在不同铁剂中均观察到，与本机构住院患者接受IPM的小系列病例所见模式一致。然而，回顾性研究和病例报告显示，低磷血症的严重程度和持续时间差异很大，多数数据来自FCM。虽然通常为自限性，但低磷血症可能持续数周，尤其是在FCM后。PHOSPHARE试验不仅显示FCM的低磷血症发生率高于FDI，而且在第35天时低磷血症更持久（43% vs 0.9%）。类似地，在炎症性肠病患者中，13.7%接受FCM的患者在6周时仍有持续性低磷血症（<0.64 mmol/L），而FDI组为1.9%。也有报告低磷血症持续超过2个月，部分患者需要口服磷酸盐补充剂长达6个月。尽管研究较少，IPM似乎同样相关。一项单中心回顾发现，超过10%接受IPM或FCM的患者在90天时仍有持续性低磷血症（<0.64 mmol/L）。IPM相关低磷血症的临床影响可能被低估，因为IPM通常因成本较低而在医院中使用，电解质异常可能被归因于合并疾病或营养不良。如本系列病例所示，IPM在异质性人群（包括无明确危险因素的患者）中导致显著低磷血症，这强调了在病史中考虑近期铁剂暴露的重要性。

** Treatment **
铁剂输注诱导低磷血症的管理主要从病例报告和X连锁低磷血症（XLH）等其他肾脏磷酸盐浪费性疾病的治疗中推断而来。口服磷酸盐（phosphate）替代，通常为磷酸二氢钠，适用于轻度至中度低磷血症的有症状患者。胃肠道不耐受（腹痛、恶心、呕吐和腹泻）很常见，可能限制依从性。由于高iFGF-23水平导致的1,25-二羟基维生素D降低，可能进一步限制肠道磷酸盐吸收。为尽量减少盐沉淀和吸收受损，口服磷酸盐应与元素钙和镁分开服用。研究人员建议起始口服元素磷酸盐500 mg（混合果汁），每日两次，每3-4天根据血清磷酸盐水平和耐受性调整剂量。同时存在的低钙血症应口服元素钙（碳酸钙600 mg或柠檬酸钙333 mg，每日两次），在口服磷酸盐后至少2小时给药。低镁血症也应纠正，因其可能导致PTH抵抗。静脉磷酸盐（phosphate）替代适用于严重或有症状的低磷血症、血清磷酸盐临界低值或口服治疗不耐受的患者。标准输注方案通常建议最大替代速率为10 mmol/h，因存在低钙血症风险。然而，在重症监护环境中，更高速率（15-20 mmol/h）已被证明是安全的。估计全身磷酸盐缺乏量具有挑战性，且由于持续的肾脏磷酸盐浪费，复发常见。因此，通常需要联合静脉和口服补充磷酸盐及相关的电解质。对于中度至重度病例，不建议单用磷酸盐替代治疗，因其可能加重低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进症和高磷酸盐尿。在这些情况下，加用口服骨化三醇（calcitriol，1,25-羟基维生素D类似物）可抑制甲状旁腺激素，并增强肠道吸收和肾脏对磷酸盐及钙的重吸收。骨化三醇应起始剂量为0.25 mcg，每日一次或两次，每2-3天调整一次以达到正常磷酸盐水平。在本系列病例中，使用了高达0.75 mcg每日两次的剂量，未诱发高钙血症或高钙尿症。若出现高钙血症，应先减少元素钙，必要时再减少骨化三醇。Burosumab是一种重组人单克隆抗体，靶向FGF23，从而直接抑制FGF-23介导的高磷酸盐尿。该药于2021年在澳大利亚获批用于治疗XLH，该病由于PHEX基因功能丧失突变导致FGF23水平过高。在XLH中，Burosumab已被证明可有效升高血清磷酸盐、减轻疼痛、改善功能并促进骨软化症继发假性骨折的愈合。Burosumab可能与关节痛、胃肠道不耐受和注射部位反应相关。由于其强效且即时的效果，应在Burosumab给药前1周停用磷酸盐补充剂和骨化三醇，以最小化高磷血症风险。鉴于其对FGF23的抑制作用，患者1在IPM后出现持续性、难治性且严重的低磷血症时，成功使用了一剂Burosumab。该患者6个月前曾暴露于FCM，也导致低磷血症，需要静脉磷酸盐替代和3个月的口服补充剂。在IPM后，患者因静脉磷酸盐替代（每24小时高达80 mmol）而两次住院。尽管初始稳定，但后续仍需在门诊每隔一天进行静脉磷酸盐替代，同时联合高剂量骨化三醇和磷酸盐，以维持血清磷酸盐高于0.6 mmol/L。中度低磷血症持续了5周，直到在知情同意后（经药物与治疗委员会按个体患者批准）给予单次20 mg（0.3 mg/kg）Burosumab。治疗前磷酸盐水平为0.47 mmol/L，在5天内恢复正常，且单次给药后持续改善，无需进一步使用骨化三醇或磷酸盐补充剂。该患者13个月后接受了FDI，未再出现低磷血症。此前已有两份关于Burosumab治疗FCM后持续性低磷血症和假性骨折的报告，显示症状、骨密度（BMD）和高分辨率外周定量计算机断层扫描（HRpQCT）改善。虽然Burosumab有效针对铁剂输注诱导低磷血症的潜在机制，但高成本限制了其常规使用，且目前尚无获批适应症。提高对铁剂输注导致低磷血症风险的认识，并在高危人群中选择避开某些制剂，将更具成本效益和可持续性，作为一级预防手段。

** Recommendations **
2025年发表的一份共识声明侧重于FCM后的风险评估，目前尚缺乏针对任何铁剂输注后低磷血症管理的正式指南。对于高危患者（如吸收不良史、营养不良、同时使用抗骨吸收治疗、6个月内反复铁剂输注、低体重、维生素D缺乏、高PTH和/或低基线血清磷酸盐），研究人员强烈建议通过选择低磷血症发生率较低的铁剂进行一级预防。一致证据支持FDI相比IPM和FCM具有较低的低磷血症发生率、严重程度和持续时间。尽管FDI自2017年起已可用，且与FCM具有相似的PBS标准和成本（截至2025年4月为285.59澳元），但FDI在2024年仅占处方量的6.3%，而FCM占91%。重要的是，尚无已知归因于FDI的中度或重度不良事件。FCM和FDI均与严重的超敏反应发生率低相关；然而，回顾性数据表明FDI可能具有较高的轻度至中度反应发生率，包括Fishbane型反应。FCM与FDI在应用上的差异可能反映了FCM较早获批、临床医生更熟悉FCM，以及机构处方集可用性的差异。提高对制剂特异性风险特征的认识，可能有助于更个体化的处方，尤其是在低磷血症风险较高的患者中。以下识别和管理静脉铁剂后低磷血症的协议已根据文献回顾和多学科协商制定并获得本机构批准（见图2）。虽然低磷血症常见，但大多数病例为轻度且自限性，无需治疗。研究人员建议对接受静脉铁剂的患者采用风险分层方法监测血清磷酸盐，并对有临床意义或迁延性低磷血症高风险者（如吸收不良史、营养不良、同时使用抗骨吸收治疗、6个月内反复铁剂输注、低体重、维生素D缺乏、高PTH和/或低基线血清磷酸盐）进行针对性筛查。对全体患者进行常规筛查可能不可行。口服磷酸盐和骨化三醇治疗通常足够；然而，对于可能危及生命的低磷血症（<0.3 mmol/L）或出现显著症状的患者，应转诊至急诊科进行评估并考虑静脉磷酸盐替代。应根据当地医院协议考虑心脏监测。大多数低磷血症病例将在2-4周内缓解，口服磷酸盐和骨化三醇应根据血清磷酸盐水平逐渐减量。同时使用抗骨吸收治疗、多次肠外铁剂或存在显著吸收不良问题的患者可能需要延长监测时间（如本系列病例中观察到的6-8周）。在严重病例中，磷酸盐补充剂和骨化三醇可能需要长期使用，包括数月甚至数年，如病例报告所示。值得注意的是，同时使用抗骨吸收治疗或反复肠外铁剂给药与低钙血症风险增加和严重程度相关。从长远来看，解决缺铁性贫血的根本原因至关重要，因为后续肠外铁剂治疗可能导致低磷血症复发。如果口服铁剂替代不可耐受，应优先选择低磷血症风险最低的铁剂输注。在即将接受地舒单抗治疗的患者中，若其在4周内曾接受肠外铁剂，需密切监测血清电解质。建议在联合给药后第7、14和28天监测血清钙和磷酸盐。强烈建议不要延迟或突然停用地舒单抗，因为已有充分证据表明可能引起破骨细胞活性反弹、骨密度丢失和多发性椎体骨折。

** Conclusion **
静脉铁剂诱导的低磷血症很常见，虽然通常轻度且无症状，但可能产生显著影响，导致严重症状和住院治疗。这已被证明会延长住院时间，增加患者发病率，并加重本已紧张的医疗系统负担。临床表现因铁剂种类而异，羧基麦芽糖铁（Ferinject?）和多糖铁（Ferrosig?）后发生更严重和持续的低磷血症。通过选择使用异麦芽糖铁（Monofer?）等替代制剂，可能预防有临床意义的低磷血症。研究人员呈现了5个静脉铁剂后低磷血症的典型病例，强调了潜在危险因素。需要提高对这一并发症的警惕性，尤其是在频繁接受肠外铁剂、存在吸收不良、营养不良或同时使用抗骨吸收治疗的患者中。鉴于缺乏针对铁剂输注后低磷血症识别和管理的正式指南，研究人员结合当前文献证据和这些临床病例，提出了一份实用的、机构认可的管理算法。该方法强调早期识别高危患者、识别有症状的低磷血症以及协调管理同时存在的电解质异常。由于低磷血症可能由不同于铁剂处方医师的临床医生识别和管理，需要仔细采集用药史以确定铁剂为致病因素。随着肠外铁剂在住院和门诊环境中的使用日益广泛，所有医生都应对这一常见但常被忽视的并发症保持警惕。