《The Journal of Physiology》：Virus-specific alterations in placental structure and transporter expression following maternal arbovirus infection
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研究人员假设虫媒病毒会损害与胎儿脑发育相关的关键功能性标志物的胎盘表达。分析了受到基孔肯雅病毒（CHIKV，n=12）、登革病毒（DENV，n=8）、寨卡病毒（ZIKV，n=15）影响的单胎胎盘（n=54）或健康对照组（HC，n=15）。进行了关键转运体系统、
研究人员假设虫媒病毒会损害与胎儿脑发育相关的关键功能性标志物的胎盘表达。分析了受到基孔肯雅病毒（CHIKV，n=12）、登革病毒（DENV，n=8）、寨卡病毒（ZIKV，n=15）影响的单胎胎盘（n=54）或健康对照组（HC，n=15）。进行了关键转运体系统、细胞更新标志物以及与细胞外基质重塑、血管维持和营养感应相关的信号通路的免疫组织化学定量。与HC相比，CHIKV/ZIKV组的母亲年龄和BMI较低，而DENV妊娠组的出生体重降低。CHIKV/ZIKV表现出合体滋养层面积减少，CHIKV/DENV表现出合体结面积减少，而DENV表现出胎儿血管面积增加和结缔组织面积减少。组织病理学检测到各组主要为轻度血管和间质病变，DENV胎盘在100%的病例中表现出中度充血。在所有组中均检测到P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、ATP结合盒转运体A1（ABCA1）和钠依赖性中性氨基酸转运体2（SNAT2）的表达降低。CHIKV/ZIKV还表现出葡萄糖转运体1（GLUT1）降低，而ZIKV显示出钠依赖性中性氨基酸转运体1（SNAT1）表达降低。单羧酸转运体8（MCT8）表达在CHIKV中显著升高。CHIKV/ZIKV中胎盘Ki-67（增殖标志物）增加，表明滋养层更新改变。在所有暴露于虫媒病毒的胎盘中，血管内皮生长因子B（VEGFB）表达降低，磷酸化mTOR（p-mTOR）信号增加，而基质金属蛋白酶9（MMP9）表达无变化。主成分分析（PCA）基于与胎儿脑发育相关的胎盘功能标志物区分了感染组和未感染组，但不能基于组织形态计量学进行区分。虫媒病毒感染的胎盘显示出独特的结构重塑和转运体表达改变，即使在没有新生儿症状的情况下，也可能增加胎儿脑脆弱性和长期神经发育风险。
**母体虫媒病毒感染对胎盘结构与功能的病毒特异性影响：一项组织形态计量学与分子标志物的综合研究**
**研究背景与目的**
虫媒病毒（arboviruses）如基孔肯雅病毒（CHIKV）、登革病毒（DENV）和寨卡病毒（ZIKV）在妊娠期感染可导致流产、早产、低出生体重及胎儿神经发育异常，但不同病毒对胎盘的影响机制尚不明确。胎盘是胎儿发育的关键屏障，其转运体系统（如P-糖蛋白P-gp、乳腺癌耐药蛋白BCRP、钠依赖性中性氨基酸转运体SNATs、葡萄糖转运体GLUTs等）负责保护胎儿免受毒素侵害并供给营养。既往研究多集中于ZIKV，而CHIKV和DENV对胎盘生物学的作用知之甚少。本研究旨在比较三种虫媒病毒对胎盘结构、组织病理学、细胞更新、转运体表达及信号通路的病毒特异性影响，尤其关注与胎儿脑发育相关的功能性标志物，以揭示即使无明显新生儿异常时潜在的亚临床神经发育风险。该研究发表在《The Journal of Physiology》。
**主要技术方法**
本研究为横断面队列研究，样本来自巴西里约热内卢联邦大学妇产医院。纳入50例足月单胎胎盘：健康对照组（HC，n=15）、CHIKV感染组（n=12）、DENV感染组（n=8）、ZIKV感染组（n=15）。主要技术包括：1）免疫组织化学（IHC）定量检测转运体（P-gp、BCRP、ABCA1、GLUT1、GLUT3、SNAT1、SNAT2、SNAT4、MCT8）、细胞增殖标志物（Ki-67）、凋亡（TUNEL）、血管生成因子（VEGFB）、基质金属蛋白酶9（MMP9）及营养感应信号（p-mTOR）的免疫反应性面积百分比；2）组织形态计量学：采用点计数法测量合体滋养层、合体结、细胞滋养层、结缔组织、胎儿血管（FBV）的体积比例；3）组织病理学：基于阿姆斯特丹共识进行半定量评分（0-3级），评估血管与间质病变；4）主成分分析（PCA）用于区分感染与未感染组。
**研究结果**
**Population characteristics（人群特征）**
与HC相比，CHIKV和ZIKV组母亲年龄和初始BMI显著降低，DENV组出生体重显著降低（P<0.05）。各组间胎盘重量、胎重/胎盘重比无差异。ZIKV组母亲血清及胎盘病毒载量最高，CHIKV和DENV病毒载量较低。
**Placental cell turnover is impaired by arbovirus infection during pregnancy（胎盘细胞更新受损）**
免疫组化显示，CHIKV和ZIKV组胎盘细胞滋养层及结缔组织中Ki-67阳性细胞核显著增加（P<0.001），表明滋养层增殖增强；TUNEL凋亡检测无组间差异。
**Arbovirus infection during pregnancy alters the volumetric proportions of histological components（组织体积比例改变）**
CHIKV和ZIKV组合体滋养层体积比例显著降低（P<0.01）；CHIKV和DENV组合体结体积比例显著降低（P<0.01）；DENV组结缔组织比例降低而FBV比例升高（P<0.01）。
**Predominantly mild vascular and stromal lesions characterize term placentae following arboviral infection（轻度血管与间质病变为主）**
各组均以轻度病变为主，如纤维素沉积、绒毛干水肿、充血。DENV组100%胎盘显示中度充血；CHIKV和ZIKV组轻度充血常见。所有组均无淋巴细胞浸润。梗死、微钙化等结构异常少见。
**Arbovirus infection impairs placental ir-expression of fetal brain protective markers（胎儿脑保护标志物表达受损）**
与HC相比，所有感染组胎盘P-gp和BCRP的免疫反应性表达均显著降低（P<0.01），提示胎儿对药物和神经毒素的屏障功能减弱。
**Arbovirus infection modulates placental nutrient transporter expression（营养转运体表达调节）**
所有感染组ABCA1（脂质转运体）和SNAT2（氨基酸转运体）表达均显著降低（P<0.01）；CHIKV和ZIKV组GLUT1（葡萄糖转运体）表达降低（P<0.01）；ZIKV组SNAT1和SNAT4表达也降低（P<0.05）。GLUT3表达无变化。
**Arbovirus infection modulates the placental thyroid hormone transporter MCT8（甲状腺激素转运体MCT8调节）**
CHIKV组MCT8免疫反应性表达显著升高（P<0.0001），DENV和ZIKV组无显著变化。
**Arbovirus infection modulates placental VEGFB and p-mTOR signalling pathways（VEGFB和p-mTOR信号通路调节）**
所有感染组VEGFB表达显著降低（P<0.05），而p-mTOR表达显著升高（P<0.0001），MMP9表达无变化。
**Arboviruses-exposed placentae exhibit clear separation based on functional markers（功能标志物区分感染组）**
PCA分析显示，基于胎盘功能标志物（如ABCA1、BCRP、GLUT1、SNAT1/2/4、p-mTOR等）可将感染组与HC组明显区分，而基于组织形态计量学变量则无法区分。
**讨论与结论总结**
讨论部分指出，三种虫媒病毒均诱导了胎盘功能改变而非严重结构病理，表现为P-gp和BCRP下降（增加胎儿毒素暴露风险）、营养转运体下调（影响胎儿生长）、以及VEGFB降低和p-mTOR升高（反映血管维持和营养感应失调）。CHIKV还特异性地增加MCT8表达，可能为代偿性适应；DENV以明显的血管充血和FBV增加为特征，与低出生体重相关；ZIKV则表现出广泛的氨基酸和葡萄糖转运体下调及合体滋养层面积减少。这些改变即使在没有新生儿症状的情况下，也可能增加胎儿脑脆弱性和长期神经发育风险。研究结论翻译如下：研究人员得出结论，妊娠期虫媒病毒感染对足月胎盘造成不可忽视的亚临床损伤，对胎儿生长和神经发育产生未知影响。除即时妊娠并发症外，这些胎盘紊乱可能使后代易患终身健康问题和不良产后神经发育。迫切需要紧急研究和针对性干预措施，以保护面临这一全球健康威胁的母婴和社区。
