单核转录组学分析显示Scn2a缺陷小鼠的前额叶皮层中存在通路紊乱

《Translational Psychiatry》：Single-nucleus transcriptomics reveals disrupted pathways in the prefrontal cortex of Scn2a-deficient mice

　　

摘要

编码对动作电位产生和传导至关重要的Na_V1.2钠通道的SCN2A基因的功能缺失变异与自闭症谱系障碍（ASD）和癫痫有关。为研究SCN2A缺陷相关的表型，我们构建了一种具有严重Na_V1.2缺陷的临床前小鼠模型，该模型表现出与自闭症和癫痫相关的显著行为异常。然而，目前尚未从单细胞层面研究该小鼠模型中的神经元群体及分子变化。在本研究中，我们对野生型（WT）、纯合子Scn2a-缺陷型（HOM）以及经FlpO技术恢复Scn2a功能的HOM型小鼠进行了单核RNA测序（snRNA-seq）。随后，我们研究了Scn2a表达水平如何影响与ASD相关的脑区——内侧前额叶皮层（mPFC）的细胞组成和基因表达谱。有趣的是，我们在成年HOM型小鼠中观察到了较多未成熟的GABA能神经元，而在成年WT型小鼠中这种神经元几乎不存在。通过对不同基因型下的GABA能神经元和谷氨酸能神经元的差异表达分析，我们发现与神经递质调节和突触结构相关的基因存在广泛变化。对HOM-FlpO组数据的分析则发现了在HOM型小鼠中显著改变的基因，而这些基因在成年后恢复Scn2a功能后又回到了WT型水平。总体而言，这些结果表明Scn2a表达降低会扰乱多种神经细胞类型的整体转录组特征，从而为理解与SCN2A相关的疾病背后的细胞类型特异性机制提供了线索。