静脉血栓栓塞症和视网膜静脉阻塞在冬季更为常见，但寒冷暴露如何导致血栓形成的具体机制至今尚不清楚。在最近发表于《细胞研究》上的一篇论文中，谢等人发现，寒冷环境下释放的脂肪酸会被骨髓中的巨核细胞吸收，通过β-氧化作用促使C/EBPα发生乙酰化，进而激活GATA-1/NF-E2凝血生成途径，从而在小鼠模型中加重深静脉血栓形成和视网膜静脉阻塞。

静脉血栓事件的类型多样，涉及不同的血管结构，其病理生理机制也各不相同。1 在大静脉中最常见的表现为深静脉血栓形成，它可能脱落并进入肺动脉循环，引发肺栓塞。静脉血栓也可发生在较小的静脉段，包括微血管系统。视网膜静脉阻塞则发生于视网膜静脉处；尽管大静脉血栓形成与视网膜静脉阻塞的风险因素有部分重叠，但二者也存在显著差异。例如，虽然静脉血栓形成与动脉粥样硬化之间存在关联，但在中央性视网膜静脉阻塞中，动脉粥样硬化起着直接的致病作用。2

在所有这些静脉疾病中，血栓炎症为凝血与炎症之间的关联提供了统一解释，血小板则通过封闭血管、发挥促凝作用、释放介质以及与白细胞相互作用来参与这一过程。3,4,5 血小板在静脉疾病中的作用取决于具体情境，而且静脉血栓中的血小板含量通常低于动脉血栓。

仍有相当比例的静脉血栓形成和视网膜静脉阻塞的病因尚未明确，这类病例被归为特发性病变：6 因此，寻找新的致血栓机制一直是研究的重点。有一种可能的触发因素是寒冷暴露，流行病学研究显示静脉血栓栓塞症和视网膜静脉阻塞的发病率存在季节性变化，在冬季达到高峰。7,8 虽然季节性影响可能通过多种途径发挥作用，但谢等人的最新研究为血小板介导的机制提供了新证据。9

血小板由骨髓中的巨核细胞产生，而寒冷激活的非颤抖产热作用则会促使脂肪组织中的脂质释放；这种脂肪组织的反应是否与骨髓中的血小板生成有关，目前尚不明确。

谢及其同事通过比较处于恒定温度环境下的小鼠与暴露在寒冷环境中的小鼠，来探讨这一问题。9 在4℃环境下饲养三天后，小鼠的外周血小板计数会超出正常范围，而红细胞和白细胞的计数、血小板形态以及常规凝血检测指标则没有变化。这一升高的现象表明血小板生成增加而非清除减少：年轻且呈网状的血小板数量增多，且脾切除也无法阻止这一反应。此外，这一过程还需要脂肪组织的产热作用，因为缺乏Ucp1基因或接受β3-肾上腺素能拮抗剂处理的小鼠在寒冷环境中无法增加血小板数量。通过对脂肪组织来源信号的脂质组分析发现，寒冷环境下血液中的游离脂肪酸水平会显著上升，其中棕榈酸是最主要的成分；在恒定温度环境下给予棕榈酸即可重现促进血小板生成的效应。

另一种由寒冷诱发的游离脂肪酸——硬脂酸，也具有类似的促进血小板生成的作用，这说明这种反应并非仅由棕榈酸引起。接下来的问题是巨核细胞是如何感知这种脂质信号的。在原代小鼠巨核细胞中，棕榈酸能够促进细胞成熟，并增加Nfe2和Gata1基因的表达；研究者还使用MEG-01细胞来研究下游的代谢-转录机制。针对Cd36和Cpt1a基因的失活实验表明，游离脂肪酸的摄取和β-氧化作用发生在这一反应之前，而暴露在寒冷环境中的小鼠巨核细胞中CPT1α介导的棕榈酸氧化作用更为活跃。β-氧化作用会增加乙酰辅酶A的浓度，进而促进p300介导的C/EBPα乙酰化，这一过程与先前的研究结果一致，即p300和SIRT1会共同调节C/EBPα的乙酰化状态。10 乙酰化的C/EBPα会在细胞核中积累，进而启动GATA-1/NF-E2凝血生成途径，p300和SIRT1则起到相反的调节作用。这样，系统性的脂质信号就通过巨核细胞的β-氧化作用转化为特定的转录程序，从而促进血小板的生成（见图1）。

图1：寒冷诱发的脂肪组织-巨核细胞代谢轴会引发静脉血栓形成和阻塞。
图1：寒冷诱发的脂肪组织-巨核细胞代谢轴会引发静脉血栓形成和阻塞。
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寒冷激活的UCP1依赖性产热作用会释放游离脂肪酸，这些脂肪酸通过CD36受体进入巨核细胞，随后进入CPT1α依赖性的β-氧化途径。由此产生的乙酰辅酶A会促进p300介导的C/EBPα乙酰化，这一过程会受到SIRT1的抑制，进而激活GATA-1/NF-E2凝血生成途径。血小板数量的增加会加重深静脉血栓形成和视网膜静脉阻塞。在小鼠实验中，通过使Ucp1、Pnpla2基因失活或仅抑制巨核细胞中的Cpt1a基因，都可以观察到这一现象，而在暴露在寒冷环境中的志愿者及冬季患者群体中也发现了类似的证据。

随后，研究人员通过基因模型在体内验证了这一通路。在缺乏脂肪甘油三酯脂酶（ATGL，由Pnpla2基因编码）的小鼠中，寒冷暴露不再导致血液中游离脂肪酸或血小板计数上升，这表明脂肪组织释放游离脂肪酸是这一过程的必要前提。在巨核细胞中特异性删除Cpt1a基因后，虽然血液中的游离脂肪酸水平保持不变，但寒冷环境下C/EBPα的乙酰化程度下降，血小板生成也会减少，这说明相关的代谢过程发生在巨核细胞内部。此外，这类小鼠的基础血小板计数本来就较低，这也进一步表明巨核细胞的β-氧化作用有助于维持血小板的稳定生成，而在寒冷环境下这一作用会更为明显。

在明确了脂肪组织与巨核细胞之间在血小板生成方面的相互作用后，研究人员接着探讨了血小板数量增加是否会导致静脉阻塞加重。在模拟深静脉血栓形成的下腔静脉血流受限模型中，寒冷环境会显著增大血栓体积并提高血栓形成的发生率；在激光诱导的视网膜静脉阻塞模型中，寒冷环境会加剧视网膜出血、水肿以及毛细血管灌注不良。在深静脉血栓形成模型中，抑制CPT1α、p300活性、在巨核细胞中删除Cpt1a基因或使用阿纳格雷利德降低血小板数量，都能减轻寒冷带来的血栓加重效应，而抑制SIRT1活性则会加重这一现象。在视网膜静脉阻塞模型中，抑制CPT1α、在巨核细胞中删除Cpt1a基因以及降低血小板数量同样具有保护作用，而在补充实验中抑制p300活性和SIRT1活性则会产生相反的效果，这进一步支持了乙酰化机制的作用。寒冷环境并未改变下腔静脉内皮细胞中的冯维勒布兰德因子表达水平，也未影响血清中的组织因子水平，这说明血小板数量增加是导致静脉阻塞加重的主因，而非内皮细胞或凝血相关标志物的变化所致。

人类数据为小鼠实验的结果提供了初步的临床佐证。六名健康男性志愿者在七天内每天暴露在16℃的环境中三小时，期间还会定期浸泡在冷水中，他们的血液中游离脂肪酸和血小板计数均有所上升，且所有志愿者的数值都呈现上升趋势；在相同血容量条件下，胶原蛋白诱导的血小板黏附能力也有所增强。在中国一个没有中央供暖系统的城市龙岩，一项回顾性医院分析显示，冬季深静脉血栓形成的就诊率更高，且无论是深静脉血栓形成患者还是视网膜静脉阻塞患者，冬季的血小板计数也都较高。这些来自单一城市的关联数据表明，较高的血小板计数可能是导致冬季深静脉血栓形成和视网膜静脉阻塞频发的重要原因。

如今，巨核细胞越来越被视为能够整合代谢信号的细胞，而这项研究则将这一观点扩展到了寒冷诱发的脂质信号传导领域。9 谢及其同事提出了一个脂肪组织脂解-巨核细胞β-氧化-乙酰化轴的理论，认为寒冷激活的脂肪组织可通过这一轴来调控血小板生成。结合早期的人类观察结果，这些发现表明，抑制这一通路可能有助于减轻寒冷引发的静脉阻塞。在这一机制中，骨髓不仅负责生成血小板，还能感知全身性的脂质水平。