《Brain, Behavior, and Immunity》：Exercise alleviates neuroinflammation and cognitive decline in aged mice via hepatic FGF21-driven microglial mitophagy
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•运动能够增强线粒体自噬作用，从而减少细胞质中线粒体DNA的释放，并抑制cGAS-STING通路的激活。•肝脏产生的FGF21对运动诱发的海马区线粒体自噬及神经保护作用至关重要。•FGF21可通过AMPK-TFEB信号通路恢复小胶质细胞的溶酶体功能及线粒体自噬能力。引言全球人口老
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运动能够增强线粒体自噬作用，从而减少细胞质中线粒体DNA的释放，并抑制cGAS-STING通路的激活。
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肝脏产生的FGF21对运动诱发的海马区线粒体自噬及神经保护作用至关重要。
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FGF21可通过AMPK-TFEB信号通路恢复小胶质细胞的溶酶体功能及线粒体自噬能力。
引言
全球人口老龄化导致与年龄相关的神经退行性疾病急剧增加，给世界各地的医疗系统带来了巨大挑战（Hou等人，2019）。衰老过程中认知功能会逐渐下降，而这与神经炎症密切相关，其特点是小胶质细胞持续活化、促炎细胞因子的产生增加以及神经稳态被打破（Lopez-Otin等人，2023）。作为大脑中的固有免疫细胞，小胶质细胞在监控中枢神经系统微环境方面起着关键作用，而它们在衰老过程中的异常活化已被认为是导致神经元损伤和认知功能障碍的重要原因（Ritzel等人，2023；Ince等人，2023）。更重要的是，越来越多的证据表明，与衰老相关的线粒体功能紊乱是神经炎症的主要触发因素（Lin等人，2022）。功能异常的线粒体会出现膜通透性增加，从而导致线粒体DNA释放到细胞质中，这些DNA可作为损伤相关分子模式，激活先天免疫信号通路，尤其是cGAS-STING通路（Xie等人，2023；Jimenez-Loygorri等人，2024）。cGAS-STING通路是导致衰老相关炎症和神经退行性的重要机制，来自异常线粒体的细胞质DNA可激活衰老小胶质细胞中的cGAS活性（Gulen等人，2023）。这一线粒体DNA-cGAS-STING轴越来越被认为是在细胞器损伤与慢性炎症之间的关键联系（Li等人，2025），不过通过运动等生活方式干预来调节这一轴的作用仍需进一步研究。
线粒体自噬是一种选择性清除受损线粒体的自噬过程，它是维持线粒体质量的重要机制，能够防止功能异常的线粒体积累及其导致的线粒体DNA释放（Pickles等人，2018）。通过隔离并降解那些会释放线粒体DNA的线粒体，正常的线粒体自噬过程可以有效抑制cGAS-STING通路的激活以及随之而来的神经炎症级联反应（Jimenez-Loygorri等人，2024；Zhou等人，2025；Liu等人，2022）。然而，在衰老的大脑中，线粒体自噬会以区域特异性的方式受损（尤其是在海马区）（Sun等人，2015；Rappe等人，2024），这一现象被认为会促使细胞质中线粒体DNA的积累，并加剧先天免疫信号的激活（Jimenez-Loygorri等人，2024）。值得注意的是，小胶质细胞对与衰老相关的线粒体功能紊乱尤为敏感，表现为线粒体活性氧生成增加、线粒体膜电位下降以及随着年龄增长线粒体自噬能力减弱（Mossad等人，2022；Wang等人，2026）。这些线粒体功能缺陷会导致小胶质细胞向促炎表型极化，进而与神经炎症和认知功能下降密切相关（Gulen等人，2023；Shea和Villeda，2025；Li等人，2025）。此外，促进小胶质细胞的线粒体自噬已被证明可以减轻神经炎症并改善认知功能缺陷（Zhang等人，2025；Zhang等人，2024），这进一步凸显了小胶质细胞线粒体质量控制在维护认知功能方面的作用。因此，恢复小胶质细胞的线粒体自噬是一种具有合理机制的策略，可用于减轻与年龄相关的神经炎症。
有氧运动已被广泛证明能够改善与年龄相关的功能衰退，并为衰老人群带来诸多健康益处，包括提升认知功能、减少神经炎症以及增强神经可塑性（Wang等人，2025；Li等人，2026；Horowitz等人，2020）。最新研究表明，运动会促使多种信号分子释放——这些分子统称为“运动因子”——它们从多个组织中分泌出来，通过自分泌、旁分泌和内分泌机制介导外周组织与中枢神经系统之间的相互作用（Dai等人，2025）。已有研究证明，运动能够增强外周组织中的自噬和线粒体自噬活性（Ma等人，2023；Kuramoto等人，2023；Zhou等人，2022；Li等人，2025）。不过，目前尚不清楚运动因子介导的信号传导是否能够激活衰老大脑中的线粒体自噬，进而抑制线粒体DNA-cGAS-STING神经炎症级联反应。
为了解决这一问题，我们研究了有氧运动缓解与年龄相关的神经炎症的分子机制。我们的研究结果表明，运动能够增强衰老海马区和皮层中的线粒体自噬作用，这一作用与细胞质中线粒体DNA的积累减少以及cGAS-STING通路激活程度的降低密切相关。此外，我们还发现肝脏产生的FGF21是这一过程的关键系统性介质。从机制上来看，FGF21可通过AMPK-TFEB信号轴恢复小胶质细胞的溶酶体功能及线粒体自噬能力。总体而言，这些发现揭示了肝脏与大脑之间的相互作用机制，而有氧运动正是通过这种机制来对抗与衰老相关的神经炎症和认知功能下降的。
章节要点
动物实验
实验用雄性C57BL/6J小鼠购自中国广东的广东省动物实验中心，这些小鼠被饲养在温度和湿度均受控制的无特定病原体动物设施中，该设施遵循12小时光照/黑暗周期。在整个实验期间，小鼠可随时获取标准饲料和水。所有动物实验均获得了华南师范大学体育科学学院动物实验伦理委员会的批准（批准编号：SCNU-SPT-2023-009）。
为了
跑步机运动可改善衰老小鼠的认知功能及减轻神经炎症
为探究有氧运动对衰老过程中认知功能及神经炎症的影响，18个月大的C57BL/6J小鼠接受了为期16周的跑步机运动干预（见图1A）。在开放场地测试中，与年轻的静止状态小鼠相比，衰老且不运动的小鼠的总移动距离、在场地中央的时间、进入场地中央区域的次数以及场地中央距离比率均显著降低，这表明它们的运动能力下降且焦虑行为增多。有氧运动
讨论
运动被公认为最有效的非药物干预手段之一，能够有效对抗大脑衰老，其对与衰老和认知相关的多个外周及中枢系统都具有多方面的有益影响（Horowitz等人，2020；Silva等人，2024；Leiter等人，2023；Hortobagyi等人，2022）。然而，运动引发的外周适应性变化究竟是如何影响中枢神经免疫调控机制的，目前仍有待进一步阐明。在本研究中，我们
CRediT作者贡献说明
李鹏达：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，可视化，方法学，研究实施，正式分析，数据整理，概念构建。吴涛：研究实施，正式分析。陈梦杰：研究实施，正式分析。王楠：验证，研究实施，数据整理。贾晓鹏：验证，研究实施，数据整理。陈增强：研究实施，数据整理。段睿：写作——审稿与编辑，监督，项目管理，方法学，资金筹集
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了中国国家自然科学基金的支持（项目编号：32571326）。
李鹏达|吴涛|陈梦杰|王楠|贾晓鹏|陈增强|段睿
