美国环保局恢复精神分裂症中的神经免疫稳态：自噬参与的证据

《Brain, Behavior, and Immunity》：EPA restores neuroimmune homeostasis in Schizophrenia: evidence for the involvement of autophagy

　　

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  精神分裂症患者存在自噬功能受损现象，且该状况与症状严重程度相关。
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  EPA可通过依赖自噬的机制缓解类似精神分裂症的行为表现。
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  EPA能通过自噬作用恢复单胺类物质失衡状态以及多不饱和脂肪酸的组成平衡。
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  在精神分裂症中，自噬作用连接着脂质代谢、免疫功能以及神经传导过程。

引言

精神分裂症是一种严重的精神疾病，患者会出现阳性症状、阴性症状以及认知功能障碍。我们的团队以及其他研究者已证实，诸如白细胞介素-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α这类促炎细胞因子，可通过引发大脑单胺类神经递质系统功能缺陷、增加谷氨酸水平、激活神经内分泌反应以及破坏神经可塑性等方式，导致情绪障碍、认知功能损害等行为异常（Bauer和Teixeira，2021；Li等人，2020；Zhang等人，2023）。

小胶质细胞可能转变为产生促炎细胞因子的状态，也可能表现出有助于维持微环境稳态的保护性表型，其标志性标记物为CD206（Yamasaki，2025）。星形胶质细胞则会在与压力相关的状态（会破坏突触功能）与具有支持作用的表型之间切换，比如p11阳性的星形胶质细胞就能提升神经元稳定性（Hong等人，2020）。无论是促炎状态的小胶质细胞还是星形胶质细胞，都会导致IL-1β、IL-6和TNF-α的释放增加，进而引发突触修剪和神经元损伤（Park等人，2020；Ling等人，2024）。这些病理特征在精神分裂症的尸检组织样本及动物模型中均有报道（Zhang等人，2023；Esshili等人，2020；2019年期刊社论）。

母体免疫激活模型被广泛用于研究神经炎症在精神分裂症中的作用。在该模型中，胎儿在母体内接触到聚肌苷酸：聚胞苷酸这类炎症刺激物，会导致胎儿大脑发育受阻，并出现类似精神分裂症的长期行为及分子层面变化（Xia等人，2020）。先前的研究已经表明，母体免疫激活模型下的后代在细胞因子水平、胶质细胞活性、单胺类神经递质传递以及突触可塑性方面存在异常，同时还会出现过度活动、认知功能损害、感觉运动调控功能障碍等类似精神分裂症的行为缺陷，因此该模型为研究精神分裂症中神经免疫功能紊乱的相关治疗靶点提供了有力平台（Hayes等人，2022）。

自噬是一种高度保守的分解代谢过程，负责降解和回收细胞质中的各种成分，它通过调控炎症信号传导、细胞因子释放、胶质细胞活化以及维持大脑稳态，在免疫反应中发挥着关键作用（Clarke和Simon，2019；Nikoletopoulou等人，2015）。近期研究在精神分裂症患者的尸检脑组织及外周血细胞中发现了自噬功能缺陷，这提示自噬可能与该疾病的发病机制有关（Yang和Xu，2020；Schneider等人，2016；Bernstein等人，2020；Gassó等人，2017；Merenlender-Wagner等人，2014；Merenlender-Wagner等人，2015）。重要的是，自噬能够调控神经炎症、胶质细胞极化、神经递质更新（Hernandez等人，2012）以及脂质代谢（Singh等人，2009）等关键过程，而这些都是精神分裂症中会出现功能紊乱的领域。例如，自噬功能受损会加剧胶质细胞的促炎活化，降低其保护性极化作用，进一步推动促炎级联反应的进展（Li等人，2015；Li等人，2016）。不过，自噬功能受损在精神分裂症病理生理过程中的具体作用，以及通过调节自噬功能实现疾病治疗的可行性，目前仍有待进一步研究。

在寻找有效的治疗精神分裂症的方法过程中，二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸这类n-3多不饱和脂肪酸因其具备抗炎、神经保护以及调节突触功能的作用而受到关注。与此同时，我们的团队及其他研究者也发现精神分裂症患者的多不饱和脂肪酸谱存在异常，表现为n–6/n–3比值升高，EPA和DHA的水平下降（Zhang等人，2023；Alqarni等人，2020；Satogami等人，2017）。尽管临床试验已经证明，补充EPA能够有效改善精神分裂症患者的症状和认知功能（Alqarni等人，2020；Pawe?czyk等人，2018），但其背后的作用机制仍未明确。鉴于有研究显示EPA在其他疾病中也能调控自噬信号通路，比如高脂肪饮食引发的肾脂毒性以及骨骼肌萎缩（Yamamoto等人，2021；Marzuca-Nassr等人，2021），因此有必要进一步探究饮食中的EPA与精神疾病病理之间的关联，尤其是探讨EPA是否可以通过自噬途径调控神经炎症、胶质细胞极化以及神经递质功能，从而对精神分裂症产生治疗效果。

为了解决这一尚未明确的问题，本研究结合临床研究和动物实验方法：第一，利用转录组数据集以及外周血单核细胞，确认精神分裂症患者存在自噬功能缺陷，并分析自噬相关基因与阳性及阴性症状量表评分之间的关联；第二，在母体免疫激活模型精神分裂症小鼠模型中，探讨补充EPA是否可以通过恢复自噬功能，来纠正行为、分子及生化方面的异常。此外，本研究还使用了3-甲基腺嘌呤、雷帕霉素这类药物抑制剂，以及氯氮平作为阳性对照，进一步研究自噬在改善精神分裂症相关的行为异常、神经炎症、胶质细胞功能、神经递质平衡以及多不饱和脂肪酸组成方面的关键作用。

章节要点

研究对象

本研究从中国河南省新乡市的新乡医学院第二附属医院招募了24名被诊断为精神分裂症的男性患者。这些患者的诊断依据是《精神障碍诊断与统计手册》第五版的标准。纳入研究的精神分裂症患者需满足以下条件：（1）汉族，年龄在16至43岁之间，这一年龄范围既涵盖了精神分裂症常见的发病年龄，又能最大程度减少年龄因素可能带来的干扰

精神分裂症患者中自噬通路功能下降，且与症状严重程度相关

在精神分裂症患者中，BECN1、LC3B和HSPA8等关键的自噬调控基因表达显著下降，而< />、LC3A、HDAC10和RAB24等负向调控基因的表达则有所上升（图1A）。通过基因集富集分析也发现，与健康对照组相比，精神分裂症患者的自噬通路整体功能存在显著抑制，基因集富集得分值为-1.62，显著性水平低于0.001（图1B）。为了验证转录组分析的结果，研究人员还通过qPCR技术检测了外周血单核细胞中BECLIN1、LC3B和< />的基因表达水平

讨论

通过结合人类精神分裂症样本与实验性精神分裂症模型，本研究确定自噬功能紊乱是与症状严重程度相关的疾病相关机制，同时指出自噬功能异常参与了精神分裂症中的神经炎症反应、胶质细胞功能失调、单胺类物质失衡以及多不饱和脂肪酸代谢紊乱等病理过程。值得注意的是，EPA的治疗效果在很大程度上依赖于自噬功能的恢复，因为抑制自噬功能会减弱EPA的积极作用。这一结果与其他类似研究的结果也相一致

结论

综上所述，本研究证明自噬功能受损与精神分裂症的多项关键病理特征密切相关，包括神经炎症、胶质细胞功能失调、5-HT/DA神经递质失衡以及脂质代谢紊乱。EPA能够改善精神分裂症模型中的行为及分子层面的异常表现，而抑制自噬功能则会削弱EPA的这种改善作用。所有这些研究结果都表明，自噬功能可能在维持精神分裂症患者的神经免疫平衡以及神经化学平衡方面发挥着重要作用

作者贡献

LY和CS负责研究的设计、所有数据的分析以及论文的撰写工作。LY和XW开展了动物实验。CS和LY为这项研究争取到了资金支持。CS负责确保数据的完整性以及数据分析的准确性。YZ受邀参与意见交流并负责论文的润色工作。所有作者都对最终稿件做出了贡献，并且均已批准该稿件。

CRediT作者贡献说明

凌燕：论文撰写——审阅与编辑，论文撰写——初稿撰写，可视化分析，资金筹集，正式数据分析。王晓娜：论文撰写——审阅与编辑，研究方法设计，实验开展，数据整理。张永平：论文撰写——审阅与编辑。宋彩：论文撰写——审阅与编辑，研究监督，项目管理工作，资金筹集。

伦理审批与参与者知情同意情况

新乡医学院第二附属医院的学术与伦理委员会审批编号为[XMPB-0022]。

河南省第九精神病医院的动物伦理委员会审批编号为20210406ACE005。

出版许可声明

无需特殊出版许可。

资金支持

本研究得到了以下项目的资助：广东省自然科学基金项目，项目编号为2021A115011579；深圳市科技计划（国际合作研究）项目，项目编号为GJHZ20190823111414825；贵州省科技项目，项目编号为QKHJC[2024]youth179；以及贵州大学自然科学基金项目，项目编号为(2024)10。

利益冲突声明

所有作者均声明，自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。

致谢

无特殊致谢内容。

凌燕|王晓娜|张永平|宋彩