《Brain, Behavior, and Immunity》：Psychoneuroimmunology-informed strategies for early detection of biological threat exposure: Insights from experimental rodent models
编辑推荐：
早期疾病反应揭示了外周免疫激活的一个未充分探索的窗口。保守的心理神经免疫学（PNI）反应使得在几分钟内检测生物威胁成为可能。整合电生理、自主神经和微妙的行为信号可能形成威胁暴露的复合特征。个性化的基线建模可以支持可穿戴早期预警系统，能够独立于其身份检测生物威胁
早期疾病反应揭示了外周免疫激活的一个未充分探索的窗口。保守的心理神经免疫学（PNI）反应使得在几分钟内检测生物威胁成为可能。整合电生理、自主神经和微妙的行为信号可能形成威胁暴露的复合特征。个性化的基线建模可以支持可穿戴早期预警系统，能够独立于其身份检测生物威胁暴露。
1. 引言：广泛传染病暴发凸显了生物威胁对人类健康和社会的深远影响。尽管RT-PCR等分子检测对确认感染有价值，但其假阴性率在暴露后4天高达67%，症状出现当天为38%，存在检测窗口。持续宿主反应监测可作为补充，在个体生理状态偏离基线时提供早期预警，改善预后并减少传播。随着人畜共患病溢出风险增加、抗生素滥用及化学、生物、放射和核（CBRN）武器威胁升级，早期预警系统需求迫切。心理神经免疫学（PNI）原理利用先天免疫与神经系统间的双向通讯，通过检测保守的生理和行为变化，可提供早期检测，且不依赖特定病原体，适用于未知或工程化威胁。
2. 疾病反应概述：Maier等将先天免疫系统视为“弥漫性感觉器官”，其通过释放促炎介质（如IL-1β、TNF）通知神经系统，引发发热、疲劳、厌食、痛觉过敏、社交退缩等保守症状，旨在重新分配资源以对抗感染。这些症状由免疫系统启动、中枢神经系统协调，具有高度组织性。
3. 对生物威胁的自下而上神经免疫反应：先天免疫反应遵循保守序列：模式识别受体（PRR）识别危险信号、激活细胞内信号通路、释放促炎介质、招募免疫效应细胞。PRR检测病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）。外周免疫信号通过体液途径（如脉络丛、室周器官（CVO）、受体介导的内皮激活）和神经途径（如迷走神经传入）到达中枢神经系统（CNS）。迷走神经传入可快速（数秒内）传递免疫信息至孤束核（NTS），而体液途径在后期炎症加剧时更显著。两种途径在背侧迷走复合体（DVC）整合，并通过儿茶酚胺能投射传播至下丘脑、杏仁核等区域。免疫介质可影响神经元兴奋性和突触可塑性，神经元活动也调控胶质细胞功能，形成双向调节环路。
4. 解读用于生物威胁检测的PNI信号：需区分神经免疫信号与神经炎症。神经炎症是持续的、失调的免疫活动，常伴随组织损伤；而神经免疫信号是调节正常神经传递的生理性通讯。早期检测需考虑个体差异，如免疫衰老、合并症、既往免疫史（抗体、记忆T细胞）和药物使用（如对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、糖皮质激素）可能改变反应幅度和动力学。建立基于纵向数据的个体化基线，并采用基于轨迹的检测方法（考虑方向、时间、幅度、持续性和多模态共变）比固定阈值更有效。计算模型可整合免疫、神经、生理和行为数据，识别保守反应架构中的敏感性特征。
5. 对生物威胁的自上而下PNI反应：这部分包括免疫调节控制、心血管反应、体温调节反应、疾病行为、疾病行为的神经解剖学基础以及疾病的电生理特征。
5.1 免疫调节控制：中枢神经系统通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和自主神经系统（ANS）快速调节免疫。HPA轴在免疫挑战后15-30分钟内释放糖皮质激素，抑制促炎细胞因子合成。交感神经系统通过儿茶酚胺（去甲肾上腺素、肾上腺素）作用于α/β肾上腺素受体，抑制TNF-α、IL-1、IL-6并促进IL-10释放。迷走神经通过胆碱能抗炎通路，释放乙酰胆碱激活α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR），抑制脾脏、肝脏等外周组织细胞因子产生。这些通路在数分钟内被激活，产生可测量的信号（如神经放电模式、自主神经动态），为早期检测提供候选指标。
5.2 心血管反应：血流动力学指标（血压、心率（HR）、心率变异性（HRV））在LPS给药后数分钟内发生变化。高剂量LPS（~10 mg/kg）在5-30分钟内诱发低血压和心动过速；低剂量（~1 mg/kg）在40分钟内出现双相低血压。HRV显著降低，反映交感-迷走失衡。低至0.05-0.1 mg/kg的LPS即可诱发早期血压升高（~15分钟）或短暂低血压。机制涉及一氧化氮介导的血管舒张、压力反射调节改变（NTS、延髓腹外侧区等中枢自主神经区域受影响）以及外周血管平滑肌和心脏起搏细胞对自主控制反应性改变。HRV的规律性增加可能反映生理系统隔离程度，是早期免疫激活的敏感指标，但需结合其他指标提高特异性。
5.3 体温调节反应：发热是疾病核心组成部分，由下丘脑视前区（mPOA）温度敏感神经元调节。前列腺素E2（PGE2）解除mPOA对中缝苍白核（RPa）的抑制，促进棕色脂肪组织产热和血管收缩。发热表现为多相模式：低剂量LPS（<1 mg/kg）诱发单相发热（~10分钟潜伏期，~1小时峰值）；高剂量（>5 mg/kg）产生至少三相发热，后期峰值在~5小时。高剂量或低温环境可诱发低体温（~20分钟潜伏期，~90分钟达最低点）。体温调节反应与行为重组紧密耦合：高剂量伴随后期运动减少，低剂量可增加运动活动。温度监测与行为指标（如姿势、活动水平）整合可提升早期检测价值。
5.4 疾病行为：疾病行为是中央组织的适应性策略，包括嗜睡、厌食、社交退缩、快感缺乏、认知受损等。这些行为通过重新分配代谢资源（如用于发热）和减少额外威胁暴露来促进恢复。动机是统一调节因子，且表达具有情境依赖性（如优势小鼠与从属小鼠表现不同）。疾病行为在免疫挑战后2小时内出现，但不同症状持续时间各异（如社交互动24小时内恢复，而摄食减少可能持续超过24小时）。传统的1小时以内急性行为效应研究不足，机器学习方法（如超声发声分析、面部表情评分、步态参数）可捕捉早期微妙变化。性别和年龄影响疾病行为表达：雄性大鼠厌食和运动减少更明显，雌性在多个行为域敏感性更高；老龄动物反应更强烈。个体差异和情境因素（如预实验条件）需纳入模型，以偏离个体基线为参考。
5.5 疾病行为的神经解剖学基础：外周免疫挑战（如LPS）通过即时早期基因（c-Fos）表达揭示时间结构化的神经募集模式。最早响应区域包括孤束核（NTS）、臂旁核（PB）、延髓腹外侧区（VLM）以及下丘脑和延伸杏仁核（如室旁核（PVH）、中央杏仁核（CeA）、终纹床核（BST））。免疫信号通过两条上行通路传递：NTS/VLM经儿茶酚胺能纤维直接投射至PVH、外侧BST和CeA；NTS通过非儿茶酚胺能投射至PB，再至BST和CeA。LPS抑制探索行为，同时激活自主神经和内分泌控制区域，抑制与运动、动机相关的脑区（如海马、背侧纹状体、腹侧被盖区）。儿茶酚胺能通路对LPS诱导的运动抑制是关键。LPS还抑制组胺能神经元（腹侧结节乳头核）和食欲素能神经元（外侧下丘脑），影响觉醒和动机。在“竞争优先”框架下，LPS重塑动机网络：在熟悉环境中，LPS处理动物在伏隔核（NAc）和运动皮层等区域活动减少，而在内脏感觉和应激核团活动增加。神经化学变化：LPS后20分钟内NTS谷氨酸水平升高；30分钟内视上核加压素能神经元激活；60分钟内下丘脑5-羟色胺代谢增强；60分钟内视前区去甲肾上腺素水平升高与第一发热相吻合。两小时后，多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺在PVH、弓状核、海马、NAc等区域代谢增强。性别差异：雌性大鼠在多个脑区5-羟色胺代谢更高，对应主动应对行为；雄性运动抑制更明显。年龄差异：老龄小鼠LPS后血脑界面和自主神经核团c-Fos表达增加。
5.6 疾病的电生理特征：脑电图（EEG）可追踪PNI反应过程中神经网络的实时动态。LPS给药后数分钟内出现皮质状态转变：10-15分钟内海马和皮层宽带功率降低，低频活动增加，高频（γ）功率下降。剂量依赖性降低背景EEG平均频率。LPS还改变功能连接：6小时后脑内α和β-γ连接减少，θ-γ相位-幅度耦合增加；24小时后部分恢复。控制运动后，LPS仍降低海马θ频率和前额叶θ振幅，增加海马δ活动。这些EEG变化早于可测量的细胞因子积累，且随威胁大小、免疫历史和病原体类型变化。电生理信号可与免疫、自主神经和行为指标结合，形成复合PNI特征，提高检测敏感性。但当前研究存在范式和分析框架异质性，人类EEG监测受运动伪迹限制，需发展移动低噪声记录设备。
6. 弥合差距：当前挑战与未来方向：尽管有大量疾病行为文献，但暴露后数分钟内PNI事件的理解仍存在关键空白。需解答问题包括：是否可识别早期PNI标志物；早期神经免疫反应模式是否反映威胁严重性或身份；疾病是否具有独特电生理特征。验证路径包括：先进行受控人体免疫挑战（结合可穿戴监测、血液标志物、症状评分和行为测量），定义宿主反应轨迹的时间结构和个体差异；随后在前瞻性研究中对高风险人群（如养老院居民、免疫功能低下者、术后患者）进行验证；算法开发需建立个体化纵向基线，考虑昼夜节律、药物暴露和日常变异，并与非免疫扰动（如运动、睡眠剥夺、心理应激）直接比较。
7. 转化应用案例和实施路径：近期应用应聚焦于高风险临床和职业环境，而非普通人群筛查。包括：住院患者（如医院获得性感染监测）、养老院居民、免疫功能低下者、术后患者；以及有已知暴露风险的人群（如医护人员、实验室人员、应急响应人员、军事和生物安全人员、疫情暴发地区人员）。这些系统作为早期预警或风险分层工具，提示进一步评估，而非独立诊断。长期目标：整合人体和啮齿动物数据与高分辨率细胞和分子分析，构建详细的计算模型，模拟和预测人类对生物威胁的反应。系统生物学和生物传感技术的进步将提高宿主反应检测的准确性、可靠性和转化价值。
