肥胖多基因风险、身体质量指数与认知表现之间的关联：年龄作为调节因素

《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Associations between polygenic risk for obesity, body mass index and cognitive performance: Age as moderating factor

　　

肥胖已被证实与认知损害相关，然而，肥胖相关遗传易感性对终生认知功能的影响尚不清楚。本研究调查了来自FOR2107马尔堡-明斯特情感障碍队列研究（MACS）的796名个体的身体质量指数（BMI）、肥胖多基因风险评分（PRS）与认知表现之间的关联。认知功能通过一套神经心理学测试组合进行评估，涵盖工作记忆、情景记忆、注意力、加工速度、执行功能和晶体智力。多变量协方差分析显示，BMI（η_p²(BMI*年龄)=0.038，F(10,771)=3.06，p=0.001）和肥胖PRS（η_p²(PRS*年龄)=0.028，F(10,763)=2.20，p=0.016）与认知表现均存在显著的年龄依赖性关联，表明这些关联在生命周期中有所不同。未观察到显著的性别调节作用或BMI或PRS与认知的总体多变量关联。在调整教育程度、感知压力和童年创伤后，这两个交互作用仍然显著。在敏感性分析中，额外调整BMI后，PRS*年龄交互作用仍保持显著。后续线性回归分析显示，年龄增长与BMI对情景记忆的负向关系增强（B=-0.087，SE=0.029，p=0.003）以及与晶体智力的正向关系增强（B=0.089，SE=0.032，p=0.005）相关联。类似地，年龄增长与肥胖PRS对情景记忆的负向关系增强（B=-0.083，SE=0.031，p=0.008）以及与工作记忆的正向关系增强（B=0.073，SE=0.034，p=0.032）相关联。最终，研究人员的发现表明，年龄是BMI、PRS与认知之间关联的关键调节因素。在调整BMI后PRS*年龄交互作用的持续存在表明，肥胖相关的遗传易感性可能通过超越当前体重的机制影响认知。

## 论文解读：肥胖多基因风险、身体质量指数与认知表现——年龄的调节作用

### 研究背景与问题

肥胖已成为21世纪最重大的公共卫生威胁之一，全球患病率自1975年以来几乎增长三倍。肥胖不仅带来巨大的社会经济负担，还是心血管疾病、2型糖尿病、肌肉骨骼疾病及多种癌症的主要风险因素。更重要的是，中年肥胖是认知衰退及痴呆症的最强风险因素之一。尽管生活方式因素（如缺乏运动、高脂饮食、睡眠质量差、压力等）对肥胖有显著影响，但约40-70%的BMI个体差异可归因于遗传因素。肥胖的遗传易感性呈多基因遗传模式，基于全基因组关联研究（GWAS）的多基因风险评分（PRS）成为量化这种遗传易感性的有力工具。类似地，认知能力也表现出显著的遗传性，且已有证据表明肥胖与认知的遗传结构存在部分重叠，提示肥胖相关遗传易感性可能直接导致认知结局，而不仅仅通过体重本身产生影响。然而，目前尚不清楚这些关联是否在整个成年期普遍存在，或是否随年龄、性别及心理社会因素变化。年龄是一个特别相关的调节因素，因为肥胖相关的代谢、炎症和血管改变会随时间累积，并可能随年龄增长而日益影响认知功能。此外，资源调节假说提出，年龄相关的神经资源减少可能放大遗传对认知影响的表型表达。因此，本研究旨在系统探讨BMI、肥胖PRS与认知表现之间的关联，并假设年龄调节这些关联。

### 研究目的与意义

研究人员的核心目标是检验以下假设：年龄调节BMI与认知之间、肥胖PRS与认知之间的关联；肥胖PRS与认知的年龄依赖性关联在调整BMI及BMI*年龄交互作用后是否仍显著，从而揭示肥胖相关遗传易感性是否通过独立于当前体重的通路影响认知；以及识别驱动显著多变量效应的具体认知领域。该研究发表在《Brain, Behavior, & Immunity》期刊上，为理解肥胖与认知之间复杂关系的年龄依赖性机制提供了重要证据，并提示肥胖相关遗传风险可能通过独立于体重的途径影响认知，具有重要的预防策略意义。

### 主要关键技术方法

研究人员从FOR2107马尔堡-明斯特情感障碍队列研究（MACS）中纳入796名无精神疾病史的西欧血统参与者（年龄18-65岁）。基因组广泛基因分型使用Infinium PsychArray-24 BeadChip进行，经质量控制后，基于Locke等人（2015）的BMI GWAS汇总统计量，采用p值阈值1.0计算肥胖多基因风险评分（PRS）。认知功能通过一套神经心理学测试组合评估，涵盖工作记忆（Corsi积木敲击任务、字母数字排序测验）、情景记忆（言语学习与记忆测试）、注意力（D2测验）、加工速度（连线测验A部分、数字符号替代测验）、执行功能（连线测验B-A差值）和晶体智力（MWT-B词汇测验）。心理社会因素包括感知压力（感知压力量表，PSS）和童年创伤（童年创伤问卷，CTQ）。统计分析采用多变量协方差分析（MANCOVA）检验BMI*年龄和PRS*年龄交互作用，并进一步进行领域特异性线性回归分析。

### 研究结果

#### 3.1 BMI、PRS与总体认知功能之间的关联
- **MANCOVA A（BMI模型）**：BMI与年龄的交互作用显著（η_p²(BMI*年龄)=0.038，F(10,771)=3.06，p=0.001），表明BMI与认知表现的关联随年龄变化。BMI的主效应不显著，但年龄、性别、教育年限、童年创伤均有显著主效应。BMI*性别交互作用不显著。
- **MANCOVA B（PRS模型）**：PRS与年龄的交互作用显著（η_p²(PRS*年龄)=0.028，F(10,763)=2.20，p=0.016），表明PRS与认知表现的关联随年龄变化。PRS的主效应不显著，年龄、性别、教育年限、童年创伤均有显著主效应。PRS*性别交互作用不显著。
- **MANCOVA C（BMI调整的敏感性分析）**：在额外调整BMI、BMI*年龄交互作用、感知压力和童年创伤后，PRS*年龄交互作用仍显著（η_p²=0.026，F(10,761)=2.03，p=0.028），表明肥胖PRS的年龄依赖性关联独立于当前体重。

#### 3.2 领域特异性回归分析
- **BMI与认知领域**：BMI*年龄交互作用对情景记忆（B=-0.087，SE=0.029，p=0.003）和晶体智力（B=0.089，SE=0.032，p=0.005）显著，表明年龄增长与BMI对情景记忆的负向关系增强，而与晶体智力的正向关系增强。工作记忆、注意力、加工速度、执行功能未发现显著BMI*年龄效应。
- **PRS与认知领域**：PRS*年龄交互作用对情景记忆（B=-0.083，SE=0.031，p=0.008）和工作记忆（B=0.073，SE=0.034，p=0.032）显著，表明年龄增长与肥胖PRS对情景记忆的负向关系增强，而与工作记忆的正向关系增强。注意力、加工速度、执行功能、晶体智力未发现显著PRS*年龄效应。

### 讨论与结论总结

#### 讨论部分
研究人员指出，未发现BMI或PRS的总体主效应，但存在显著的年龄依赖性交互作用，这与先前研究一致，即肥胖与认知的关联随生命周期变化。BMI*年龄交互作用在情景记忆领域最显著，与肥胖对海马体及前额叶皮层等支持情景记忆的神经系统的损害作用一致。而晶体智力呈正向的BMI*年龄交互作用，提示肥胖相关认知效应更可能影响流体认知过程而非累积知识。PRS*年龄交互作用在调整BMI后仍显著，表明肥胖相关遗传易感性可能通过独立于体重的机制影响认知，这与高达75%的肥胖相关基因优先在大脑表达、以及神经影像学发现肥胖PRS与脑结构改变相关的证据一致。性别未发现调节作用，但教育年限、童年创伤和感知压力对特定认知领域有影响。研究局限性包括横断面设计、BMI作为肥胖测量指标的局限性、未考虑体力活动、睡眠等混杂因素，以及样本仅限于西欧血统成年人（18-65岁），限制了向老年人群和其他族群的推广。

#### 结论部分
研究人员的发现表明，BMI和肥胖相关遗传易感性均与认知功能的年龄依赖性差异相关，其中情景记忆是与两者最一致相关的认知领域。值得注意的是，在调整BMI和BMI*年龄交互作用后，肥胖PRS与认知的年龄依赖性关联仍显著，表明肥胖相关遗传易感性可能通过超越当前体重的通路影响认知。这些发现共同强调了年龄是肥胖相关因素与认知之间关联的重要调节因素。未来需要纵向研究来阐明这些关联的机制、评估其时间动态，并确定其对旨在维持终生认知健康策略的潜在相关性。