复发-缓解型多发性硬化症轻度/中度残疾患者中的氧化应激、抑郁症状、残疾、认知结局与手部灵活性

《IBRO Neuroscience Reports》：Oxidative stress, depressive symptoms, disability, cognitive outcomes and hand dexterity in relapsing-remitting multiple sclerosis patients with mild/moderate disability

　　

背景：本研究旨在全面探讨复发-缓解型多发性硬化症（RRMS）轻度/中度残疾患者中人口学因素、外周氧化应激标志物、残疾、抑郁症状、认知结局与手部灵活性之间的相互作用。方法：在这项横断面研究中，扩展残疾状态量表（EDSS）≤3的RRMS患者接受了认知功能（符号数字模态测试[SDMT]、节奏听觉连续加法测试-3[PASAT-3]）、抑郁症状（贝克抑郁量表-II[BDI-II]）、手部灵活性（九孔柱测试[9HPT]）和神经残疾（EDSS）的评估。还测量了氧化应激标志物（丙二醛[MDA]、总抗氧化能力[TAC]、超氧化物歧化酶[SOD]、过氧化氢酶活性[CAT]、谷胱甘肽过氧化物酶[GPx]和还原型谷胱甘肽[GSH]）。结果：研究队列包括83名患者（77.1%为女性；平均年龄：32.65±8.05岁）。在二元逻辑回归分析中，除了EDSS与认知结局呈负相关（SDMT：OR=0.95；p=0.02；PASAT：OR=0.92；p=0.01）外，神经残疾在多元线性回归中与认知评分也相关（SDMT：β=?0.23，p=0.047；PASAT：β=?0.36，p=0.002）。教育水平也与认知结局相关（SDMT：β=0.29，p<0.001；PASAT：β=0.27，p=0.01）。MDA与异常认知功能（SDMT≤44；OR：2.98（95%CI：1.33，6.66））相关，但这些结局之间的相关性在多元线性回归中不再显著（β=-0.21；p=0.051）。除了EDSS与MDA之间（β=0.21，p=0.04）以及9HPT-M与TAC之间（β=0.26，p=0.01）存在边缘性相关外，临床与实验室结局之间未发现显著相关性。结论：即使在轻度/中度残疾患者中，EDSS和教育水平仍然是RRMS患者认知结局的最强预测因子。

**论文解读文章**

**研究背景**
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的慢性免疫介导疾病，以炎症、脱髓鞘和进行性轴突丢失为特征，复发-缓解型（RRMS）是其最常见表型。认知障碍影响高达三分之二的患者，成为MS中致残和限制就业的主要特征之一，信息处理速度和工作记忆缺陷是MS的认知标志，往往先于可检测的躯体残疾变化。抑郁症状也是MS患者最常见的心理共病。氧化应激（OS），即促氧化剂（活性氧[ROS]和活性氮[RNS]）生成与抗氧化能力之间的失衡，已被机制性地关联到MS发病机制中。丙二醛（MDA）通过蛋白质交联、DNA结合和线粒体功能障碍引起细胞毒性；线粒体谷胱甘肽（GSH）通过解毒ROS和维持线粒体功能抵抗OS；超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶活性（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）是关键的抗氧化酶。然而，现有证据关于外周OS标志物与MS相关认知结局的关系存在不一致性，且缺乏对人口学、临床和生物化学因素相对重要性的综合研究。本研究旨在全面探讨RRMS轻度/中度残疾（EDSS≤3）患者中人口学因素、外周OS标志物、残疾、抑郁症状、认知结局和手部灵活性之间的关联，论文发表在《IBRO Neuroscience Reports》。

**关键技术方法**
该研究为横断面设计，纳入83例2017年McDonald标准确诊的RRMS患者，来源于伊朗大不里士的一所三级MS专科诊所。主要技术方法包括：临床评估采用扩展残疾状态量表（EDSS）量化残疾水平；认知评估使用符号数字模态测试（SDMT）和节奏听觉连续加法测试-3（PASAT-3），分别测量视觉和听觉信息处理速度；抑郁症状评估采用贝克抑郁量表-II（BDI-II）；手部灵活性评估使用九孔柱测试（9HPT）；外周OS标志物检测包括MDA、总抗氧化能力（TAC）、SOD、CAT、GPx和GSH，采用商业试剂盒进行酶联免疫吸附测定（ELISA）或ABTS法。统计分析采用二元逻辑回归、多元线性回归和Spearman相关分析，校正年龄、性别、教育等混杂因素。

**研究结果**
1. **参与者特征**：研究队列包括83例RRMS患者，女性占77.1%，平均年龄32.65±8.05岁，中位EDSS为1.0（范围0-3），中位教育年限14年，中位病程60个月。
2. **与抑郁症状相关的因素**：通过比较最小抑郁症状组（n=46）与轻/中/重度抑郁症状组（n=37），未发现任何研究因素在两组间显著差异（p>0.05）。多元逻辑回归和多元线性回归均未显示BDI-II评分与其他变量有显著关联。
3. **与残疾相关的因素**：将EDSS=0与04. **与视觉信息处理速度相关的因素**：SDMT≤44（异常认知）患者年龄更大、教育更低、病程更长、EDSS更高、9HPT时间更长、MDA更高。多元逻辑回归显示，教育（OR=0.68-0.73, p<0.01）为保护因素，病程（OR=1.01, p=0.03-0.04）为风险因素，MDA（OR=2.98, p<0.01）为独立预测因子。但多元线性回归中，校正混杂因素后，教育（β=0.29, p<0.01）和EDSS（β=-0.23, p=0.047）是SDMT的独立预测因子，MDA不再显著（β=-0.21, p=0.051）。
5. **与听觉信息处理速度相关的因素**：PASAT评分与教育、EDSS、9HPT和MDA显著相关。多元线性回归中，性别（β=0.36, p<0.01）、教育（β=0.27, p=0.01）和EDSS（β=-0.36, p=0.002）是PASAT的独立预测因子，MDA失去显著性（β=-0.07, p=0.051）。
6. **与手部灵活性相关的因素**：9HPT-M（平均时间）与EDSS、SDMT、PASAT和TAC显著相关。多元线性回归中，EDSS（β=0.43, p<0.001）是9HPT-M的独立预测因子，TAC（β=0.26, p=0.01）仍独立相关。

**讨论与结论**
讨论部分指出，即使在轻度/中度残疾的RRMS患者中，EDSS和教育水平是认知结局的最强预测因子，这与认知储备理论一致。外周OS标志物（包括MDA、TAC、SOD、CAT、GPx、GSH）与认知功能、抑郁症状或残疾之间无独立关联，提示循环OS生物标志物不应作为选择患者或监测抗氧化干预反应的可靠替代标志物，尤其在疾病早期。男性性别与更好的工作记忆和听觉信息处理速度独立相关，需进一步研究。手部灵活性与认知功能的相关性在调整混杂因素后消失，而EDSS是手部灵活性的独立预测因子。研究控制了EDSS，但仍未发现抑郁与认知的关联，可能归因于队列中抑郁症状负担较低。结论翻译：这项针对轻度/中度残疾RRMS患者的横断面研究表明，身体残疾和教育水平是认知表现的重要预测因子，而外周氧化应激标志物不能独立预测信息处理速度。未来需开展纵向和神经影像学研究，以阐明中枢和外周氧化应激、神经退行性变与MS认知衰退之间的时间关系。