芬戈莫德通过靶向NUP54干扰同源重组修复，从而克服食管鳞状细胞癌对顺铂的耐药性

《Cell Communication and Signaling》：Fingolimod overcomes cisplatin resistance in esophageal squamous cell carcinoma by targeting NUP54 to disrupt homologous recombination repair

　　

摘要

顺铂耐药性是治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的一大障碍。为解决这一难题，我们筛选了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物库，发现一种免疫调节剂——芬戈莫德，能够有效抑制顺铂耐药的ESCC细胞。芬戈莫德很可能直接与核孔复合体蛋白NUP54的Glu266位点结合，促使该蛋白被蛋白酶体降解。这会破坏NUP54-NUP58-NUP62构成的中央通道，进而影响关键DNA修复蛋白SPIDR进入细胞核。因此，芬戈莫德处理会阻碍SPIDR-RAD51-DMC1复合物被染色质招募，导致同源重组修复功能异常、DNA损伤积累，最终逆转顺铂耐药性。此外，在患者来源的异种移植模型和类器官模型中，芬戈莫德也恢复了ESCC对顺铂治疗的敏感性。我们的研究揭示了芬戈莫德通过靶向核孔复合体来抑制DNA修复的新机制，为将芬戈莫德作为联合疗法用于克服ESCC中的顺铂耐药性提供了有力依据。

图表摘要

顺铂耐药性是治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的一大障碍。为解决这一难题，我们筛选了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物库，发现一种免疫调节剂——芬戈莫德，能够有效抑制顺铂耐药的ESCC细胞。芬戈莫德很可能直接与核孔复合体蛋白NUP54的Glu266位点结合，促使该蛋白被蛋白酶体降解。这会破坏NUP54-NUP58-NUP62构成的中央通道，进而影响关键DNA修复蛋白SPIDR进入细胞核。因此，芬戈莫德处理会阻碍SPIDR-RAD51-DMC1复合物被染色质招募，导致同源重组修复功能异常、DNA损伤积累，最终逆转顺铂耐药性。此外，在患者来源的异种移植模型和类器官模型中，芬戈莫德也恢复了ESCC对顺铂治疗的敏感性。我们的研究揭示了芬戈莫德通过靶向核孔复合体来抑制DNA修复的新机制，为将芬戈莫德作为联合疗法用于克服ESCC中的顺铂耐药性提供了有力依据。

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