PEDF可缓解自身免疫性葡萄膜炎，并重新调控Treg的代谢

《Journal of Neuroinflammation》：PEDF alleviates autoimmune uveitis and reprograms Treg metabolism

　　

摘要

由于现有免疫抑制剂的选择有限且存在不良反应，T细胞介导的自身免疫性疾病仍然难以控制；因此需要更安全、能够维持免疫耐受的方法。我们发现色素上皮来源因子（PEDF）是一种具有治疗潜力的眼部免疫内源性调节因子。在自身免疫性葡萄膜炎患者以及实验性自身免疫性葡萄膜炎进展过程中，PEDF的表达会升高，这表明机体对炎症应激存在内源性补偿反应。PEDF的缺失并未显著改变早期的外周免疫激活，但在疾病进展后会损害炎症控制，从而导致视网膜炎症持续存在，并降低Foxp3?调节性T细胞（Treg）的反应能力。相反，玻璃体内注射重组PEDF可以增强Treg的反应能力并促进炎症消退，从而减轻实验性自身免疫性葡萄膜炎的严重程度。从机制上来看，我们揭示了PEDF–ATGL–DHA–PPARγ轴，该轴可重新调控Treg的代谢：PEDF激活脂肪甘油三酯脂酶（ATGL），促使二十二碳六烯酸（DHA）释放出来，进而增强线粒体的氧化代谢，并通过PPARγ稳定Foxp3蛋白。这些发现表明PEDF是一种将脂质利用与免疫耐受联系起来的生理检查点，同时也为在体内增强Treg稳定性提供了一种以代谢为核心、不依赖细胞因子的策略。由于在T细胞驱动的自身免疫性眼病模型中显示出有效性，基于PEDF的免疫代谢调控方法为恢复各种T细胞介导的自身免疫性疾病的免疫耐受提供了一种具有广泛应用前景的策略。