SGLT2抑制剂可改善人类扩张型心肌病模型中的肌节收缩功能障碍

《Journal of Translational Medicine》：SGLT2 inhibition improves sarcomere contractile dysfunction in human models of dilated cardiomyopathy

　　

摘要

背景

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）现已被广泛用于治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者，无论其是否患有糖尿病。诸如恩格列净（EMP）这类SGLT2i药物能够降低HFrEF患者的心血管死亡风险及因心力衰竭而住院的概率。然而，SGLT2i如何改善HFrEF患者心肌细胞的功能，其背后的分子机制尚未完全明了。

方法

本研究在扩张型心肌病（DCM）的病人特异性人类模型中探讨了SGLT2i类药物EMP的作用。扩张型心肌病是HFrEF的主要病因，通常由肌节蛋白的遗传突变引发。我们使用了携带肌节蛋白突变tropomyosin（TPM1）-L185F的DCM病人特异性诱导多能干细胞衍生的心肌细胞（iPSC-CMs），并结合高速运动牵引、光学动作电位映射分析以及生化方法，来研究分子信号传导异常的问题。

结果

我们的研究结果表明，在DCM病人特异性iPSC-CMs中，SGLT2i可能通过多种机制发挥作用。这些机制包括调节信号通路，从而通过提升线粒体呼吸作用和ATP生成来改善肌节功能。实验显示，SGLT2i类药物EMP能够改善DCM TPM1-L185F iPSC-CMs中的肌节功能障碍，比如肌节结构紊乱、收缩功能下降以及动作电位持续时间延长等问题。此外，我们还发现DCM心肌细胞中存在一种失调的亚细胞信号通路——网格蛋白介导的内吞作用（CME）依赖性信号通路，而EMP治疗能够恢复这种通路的功能。该通路对于心肌细胞中重要物质的摄取和分布至关重要，例如与转铁蛋白结合的铁元素。在存在导致DCM的突变时，EMP能够提升DCM iPSC-CMs中线粒体的铁含量及线粒体功能，而这些指标因CME依赖性信号通路的异常而下降。这些发现表明EMP能够调节CME信号通路的某些方面，进而有助于恢复肌节功能。为进一步阐明SGLT2i在DCM心肌细胞中的作用，我们还研究了另一种针对DCM（HFrEF）患者的先进联合疗法——“神奇四侠”组合疗法（F4），该疗法也包括一种SGLT2i药物，并在DCM iPSC-CMs中分析了其分子作用机制。

结论

我们的体外实验结果表明，“神奇四侠”组合疗法的显著益处可归因于其中的SGLT2i类药物EMP，它不仅有助于改善肌节功能，还能促进CME依赖性分子信号通路的恢复。此外，通过研究EMP治疗对亚细胞功能障碍的修复作用，结合心力衰竭猪模型的实验结果，也进一步证实了EMP在改善心肌细胞的收缩功能和电生理参数方面的作用。总体而言，我们的研究为了解SGLT2i的亚细胞功能及其在“神奇四侠”联合疗法中的作用提供了分子层面的见解，这类疗法是通过在HFrEF的病人特异性二维模型中靶向不同的分子信号通路来发挥作用的。