《Current Obesity Reports》：Adipose Tissue Browning in MASLD and Its Molecular Mechanisms and Metabolic Crosstalk
本叙述性综述总结了关于脂肪组织棕色化及其在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中作用的最新证据。MASLD是肥胖和代谢紊乱日益普遍的并发症，目前针对疾病上游驱动因素的疗法有限。脂肪组织已成为全身代谢稳态的核心调节因子，其功能障碍可导致过量的游离脂肪酸（FFA）流、慢性炎症和肝脂肪变性。在此背景下，脂肪组织棕色化——即在白色脂肪沉积中诱导产热活跃的米色脂肪细胞——作为一种潜在的治疗机制受到关注。近期进展强调，脂肪棕色化可调节多个与MASLD相关的通路，包括增强线粒体β-氧化和能量消耗，从而减少向肝脏的脂质输送，以及由batokines（如成纤维细胞生长因子21（FGF21）、irisin和neuregulin 4（Nrg4））介导的内分泌信号传导。这些通路共同影响肝脏脂质代谢、胰岛素敏感性以及炎症和纤维化进程。临床前研究一致证明了棕色化的代谢和保护肝脏益处；然而，在人类中的转化证据仍然有限且存在异质性。肥胖中产热能力下降、个体间变异性以及维持棕色化激活的挑战等因素限制了临床适用性。总体而言，脂肪组织棕色化代表了针对MASLD的基于系统方法的一个有前景的组成部分。未来的工作应侧重于将机制见解与临床研究相结合，以阐明其治疗潜力并确定能够实现持久且患者特异性代谢益处的策略。
引言
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最普遍的慢性肝病之一，影响近三分之一的全球成年人口，并与肥胖和2型糖尿病的流行同步上升。MASLD涵盖从单纯脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，历史上称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH））、晚期纤维化和肝硬化的进展谱，现已成为肝移植的主要指征和肝细胞癌的主要贡献者。除肝脏相关结局外，MASLD还带来显著的心血管风险，这强化了MASLD作为一种系统性代谢紊乱的特征。尽管其规模和影响巨大，但治疗选择仍然有限，大多数当前干预措施针对的是下游肝损伤，而非驱动疾病发生和进展的上游代谢障碍。
脂肪组织已成为一个动态的内分泌和代谢器官，而不再是被动的能量储存库。在代谢不健康状态下，功能失调的白色脂肪组织促进脂解增加、胰岛素抵抗和慢性低度炎症，导致过量游离脂肪酸（FFA）流向肝脏并引发脂毒性。相比之下，脂肪组织通过“棕色化”保留表型重塑的能力，即白色脂肪细胞获得米色或棕色样特征。该过程受关键分子调节因子控制，包括解偶联蛋白1（UCP1）、PR结构域包含16（PRDM16）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α），它们共同驱动线粒体生物发生、产热和增强的脂肪酸氧化。通过增加能量消耗和改善全身代谢效率，脂肪组织棕色化可能成为对抗MASLD代谢驱动因素的生物学上引人注目的反调节机制。
重要的是，脂肪组织棕色化的相关性超越了能量耗散，涵盖了器官间通讯。棕色化的脂肪组织分泌一系列称为batokines的信号分子，如成纤维细胞生长因子21（FGF21）、irisin、neuregulin 4（Nrg4）和12,13-diHOME，这些物质影响肝脏脂质处理、葡萄糖代谢和炎症信号通路。这些观察结果支持存在一个严格调节的脂肪-肝脏轴，其中脂肪组织表型的改变可以直接调节肝脏生理。然而，尽管人们越来越认识到这一轴，但空白仍然存在，机制见解分散在文献中。
脂肪组织是一个异质性器官，由多个具有不同解剖、代谢和内分泌特性的沉积组成，这些特性在物种之间存在显著差异。在小鼠模型中，白色脂肪组织（WAT）沉积通常分为附睾WAT（eWAT）（一种与代谢功能障碍密切相关的内脏沉积）和腹股沟WAT（iWAT）（一种具有更强棕色化和产热重塑倾向的皮下沉积）。经典的棕色脂肪组织（BAT）主要位于小鼠的肩胛间区域，表现出高线粒体密度和组成性产热活性。在人类中，脂肪沉积通常分为内脏脂肪组织（VAT）（引流至门静脉循环并直接促进肝脏脂质流和炎症）和皮下脂肪组织（SAT）（作为代谢缓冲器并表现出有限但可诱导的棕色化能力）。人类BAT主要位于颈部和锁骨上区域，显示出显著的个体间变异性，与啮齿动物相比总体质量和产热贡献较低。沉积特异性的棕色化能力、脂解、炎症特征以及与肝脏的解剖连接性差异对MASLD病理生理学以及将发现从小鼠模型转化为人类疾病具有重要意义。鉴于脂肪组织在驱动MASLD代谢失调中的核心作用，区分脂肪沉积和物种间在其生物学功能上的差异非常重要。脂肪组织并非均质；相反，它们在棕色化能力、代谢活性、炎症特征以及与肝脏的解剖连接性方面表现出显著变异性。这些差异对于解释机制研究和将动物模型的发现转化为人类疾病具有重要意义。
方法学
本叙述性综述总结了关于脂肪组织棕色化及其在MASLD中作用的当前证据。通过检索PubMed、Scopus和Web of Science确定了相关文献，使用的术语组合涉及脂肪组织棕色化、棕色脂肪组织、米色脂肪细胞、batokines、脂肪-肝脏串扰、MASLD和MASH。优先考虑最近的机制研究、转化研究、临床试验和高质量综述文章，以全面概述当前知识和新兴治疗方向。
MASLD中脂肪棕色化与肝脏代谢之间的机制性串扰
为了更好地理解MASLD中脂肪组织和肝脏之间的复杂相互作用，下面描述的机制通路可以被重组为一个整合的脂肪组织-肝脏轴。该轴包括三个相互关联的组成部分：（i）脂肪到肝脏的信号传导，（ii）肝脏到脂肪的信号传导，以及（iii）协调全身代谢稳态的双向反馈环路。将脂肪棕色化置于这种基于轴的模型中可以更连贯地理解产热激活如何影响疾病各阶段的肝脂肪变性、炎症和纤维生成。
脂肪→肝脏轴：肝脏底物负荷和脂毒性的调节
功能失调的脂肪组织是MASLD中肝脂肪变性的主要上游驱动因素。在胰岛素抵抗状态下，白色脂肪组织（尤其是内脏沉积）中增强的脂解释放循环和门静脉游离脂肪酸（FFAs），直接将底物输送到肝脏。这种过量的脂质流入促进甘油三酯积累和脂毒性中间体形成，导致肝脏胰岛素抵抗、炎症和疾病进展。脂肪组织棕色化通过改变这一轴，将脂肪细胞转向脂质消耗表型，其特征是增强的线粒体β-氧化和UCP1介导的产热。通过减少净FFA外流和循环脂质可用性，棕色化降低肝脏底物负担，并可能减轻早期脂肪变性。在MASLD进展水平上，该轴主要影响从脂肪变性到早期代谢功能障碍的转变，对下游炎症和纤维化通路有间接影响。
脂肪脂质流调节
脂肪组织是全身脂质周转的主要调节因子，因此在决定MASLD中的肝脏底物输送中起关键作用。在生理条件下，胰岛素通过抑制脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感性脂肪酶（HSL）来抑制甘油三酯水解。然而，在胰岛素抵抗状态下，这条通路受损，导致持续的脂解和FFAs持续释放到循环中。升高的循环FFAs随后被肝细胞摄取，导向甘油三酯合成或转化为生物活性脂毒性中间体，如二酰甘油（DAGs）、神经酰胺和长链酰基肉碱。这些中间体破坏肝脏胰岛素信号传导，导致脂肪变性和代谢功能障碍。因此，失调的脂肪组织脂解是MASLD中肝脏脂质过载的主要上游驱动因素。从定量角度看，MASLD中肝脏甘油三酯积累来自多个来源，包括脂肪组织来源的非酯化脂肪酸（NEFAs）、肝脏从头脂肪生成和膳食脂质。其中，在胰岛素抵抗条件下，脂肪组织来源的NEFAs占主导地位，突显了脂肪组织功能障碍在通过脂肪-肝脏轴驱动肝脂肪变性中的核心作用。相比之下，增加的从头脂肪生成进一步放大脂质积累，并随着疾病进展变得更加显著。这种定量层次结构强化了脂肪组织作为早期MASLD中肝脏脂质过载主要上游驱动因素的核心作用，同时强调了肝内代谢失调在后期疾病阶段中日益增加的贡献。
脂肪组织棕色化通过增强细胞内脂肪酸利用来改变这种病理性流动。产热脂肪细胞增加线粒体β-氧化并通过解偶联蛋白1（UCP1）耗散能量，从而减少净FFA外流到循环中。在这种背景下，棕色和米色脂肪细胞充当代谢汇，将脂肪组织从脂质输出表型转变为脂质消耗表型。循环FFAs的减少限制了肝脏底物可用性，并可能减轻脂毒性应激。
激素对脂肪脂解的调节
脂肪细胞脂解受到胰岛素和儿茶酚胺拮抗作用的严格调节，它们汇聚于控制脂肪酶活性的细胞内信号通路。胰岛素通过激活磷酸二酯酶3B（PDE3B）发挥强效的抗脂解作用，导致环磷酸腺苷（cAMP）降解并抑制蛋白激酶A（PKA）介导的HSL和 perilipin 磷酸化。在胰岛素抵抗状态下，IRS-PI3K-AKT信号传导受损会削弱这种抑制作用，使脂解不受控制地进行。相反，儿茶酚胺通过β-肾上腺素能受体激活刺激脂解，特别是通过脂肪细胞中的β3-肾上腺素能受体。这种信号传导增加细胞内cAMP水平，激活PKA，并促进脂解酶的磷酸化。在肥胖中经常观察到的慢性交感激活维持了这一途径，导致循环FFAs升高。在产热脂肪细胞中，脂解与线粒体氧化紧密耦合。响应儿茶酚胺信号释放的脂肪酸在线粒体内迅速氧化，防止过度的全身释放。胰岛素敏感性的同时改善部分恢复了抗脂解控制。这种协调的调节表明，棕色化不仅增加脂解，而且将脂质周转重编程为有效利用，从而减少脂肪组织对循环脂质负担的净贡献。
内脏脂肪组织作为门静脉FFAs的主要来源
内脏脂肪组织（VAT）由于通过门静脉循环与肝脏直接解剖连接，在肝脏脂质积累中发挥特别重要的作用。从VAT释放的FFAs进入门静脉并直接输送到肝细胞，导致高局部底物浓度，有利于甘油三酯合成和损害胰岛素信号传导。与皮下沉积相比，VAT表现出增强的脂解活性，其特征是ATGL和HSL表达增加、胰岛素反应性降低和β-肾上腺素能信号增强。此外，VAT富含促炎性免疫细胞，分泌细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6），进一步促进脂解并加剧胰岛素抵抗。虽然脂肪棕色化主要发生在皮下沉积，但其全身代谢效应可以间接影响VAT功能。通过减少循环FFAs和改善整体胰岛素敏感性，棕色化可能抑制VAT脂解并减少门静脉脂质输送。这种间接调节突显了一个重要的区别：棕色化不一定直接靶向最具致病性的沉积，但仍可改善其下游代谢后果。
脂质转运机制
肝脏对循环FFAs的摄取由膜相关转运蛋白介导，包括分化簇36（CD36）和脂肪酸转运蛋白（FATPs），特别是FATP2和FATP5。这些转运蛋白的上调增强了肝细胞脂肪酸摄取，导致细胞内脂质积累和脂毒性应激。在循环中，FFAs主要与白蛋白结合，它们的分布由浓度梯度、组织灌注和转运蛋白表达决定。因此，血浆FFA水平升高直接增加肝脏摄取，特别是在转运蛋白表达上调的情况下，加强了底物驱动的脂肪变性。脂肪棕色化通过增加产热脂肪细胞内的脂肪酸摄取和氧化来降低循环FFA浓度。这不仅降低了肝脏转运蛋白的底物可用性，还可能继发地在改善的代谢条件下降低转运蛋白表达。总之，这些效应有助于限制肝脏脂质积累。
棕色化相关的产热基因程序
脂肪细胞获得产热表型是由参与线粒体呼吸和能量耗散的基因协调激活驱动的。该程序的核心组分是解偶联蛋白1（UCP1），它破坏线粒体内膜上的质子梯度，使能量以热量而非三磷酸腺苷（ATP）形式释放。该产热基因程序主要由β-肾上腺素能信号诱导，激活环磷酸腺苷-蛋白激酶A（cAMP-PKA）通路和下游转录调节因子。共激活因子如过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC-1α）和转录调节因子PRDM16协调染色质重塑和产热基因的转录激活。在功能上，该程序增强线粒体密度和氧化能力，增加脂肪酸利用并减少全身脂质可用性。在MASLD中，这种转变减轻肝脏脂质积累并改善整体代谢稳态。
核心转录调节因子和线粒体-氧化机制
脂肪棕色化受转录调节因子网络的调控，该网络整合环境和激素信号。PR结构域包含16（PRDM16）促进棕色脂肪细胞特性，而过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）维持脂肪细胞分化和脂质处理能力。过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）调节参与脂肪酸氧化的基因，将转录控制与代谢功能联系起来。线粒体生物发生由核呼吸因子1（NRF1）和线粒体转录因子A（TFAM）驱动，它们调节线粒体DNA复制和转录。肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）作为控制线粒体内脂肪酸进入的关键调节酶。这些调节因子共同建立了一个支持持续氧化通量和产生活性的转录-代谢框架。该网络的破坏导致MASLD中脂质氧化受损和代谢功能障碍。
肝脏→脂肪轴：肝脏对脂肪功能和棕色化的控制
除了接收代谢输入外，肝脏还通过内分泌和代谢信号积极调节脂肪组织功能。肝脏过程如从头脂肪生成和极低密度脂蛋白（VLDL）-甘油三酯输出影响全身脂质可用性和脂肪储存动态。与此同时，肝因子——最显著的是FGF21——作用于脂肪组织以促进产热激活、增强脂质氧化和改善胰岛素敏感性。这种肝脏到脂肪的信号轴代表了一种在营养过剩条件下恢复代谢平衡的代偿机制。然而，在慢性代谢疾病中，肝因子信号传导失调和持续的脂质过度供应可能损害脂肪反应性和限制棕色化能力。该轴在从脂肪变性到MASH的进展中尤为相关，此时肝脏信号开始影响全身代谢适应。
Batokine介导的脂肪-肝脏内分泌轴
Batokines通过内分泌通路影响肝脏代谢。FGF21是通过成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）与β-Klotho复合物信号传导的中心介质，激活细胞外信号调节激酶（ERK）和AMP激活的蛋白激酶（AMPK）等下游通路。这些通路增强肝脏脂肪酸氧化并改善胰岛素敏感性。Neuregulin 4（Nrg4）通过Erb-B2受体酪氨酸激酶4（ErbB4）发挥作用，抑制固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）驱动的脂肪生成，减少肝脏甘油三酯合成。Irisin来源于纤连蛋白III型结构域包含蛋白5（FNDC5），通过整合素受体（αVβ5）发出信号，激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，促进产热基因表达。这些内分泌因子提供了脂肪组织活动与肝脏基因调控之间的机制联系，影响脂质代谢、葡萄糖稳态和炎症信号传导。
内分泌整合和前馈脂肪-肝脏信号环路
脂肪衍生的信号通过受体介导的通路调节肝脏代谢，这些通路汇聚于脂质和葡萄糖代谢的转录调节因子。脂肪组织和肝脏之间的相互信号传导建立了维持代谢适应的前馈环路。例如，肝脏FGF21增强脂肪棕色化，这反过来又增加了对FGF21信号的敏感性。同样，脂联素激活肝脏AMPK，促进脂肪酸氧化，同时改善脂肪胰岛素敏感性。在MASLD中破坏这些反馈系统会导致代谢协调受损，有利于脂质积累和炎症。通过这些环路恢复代表了一种关键的治疗机制。
双向反馈：整合的脂肪-肝脏串扰
脂肪组织-肝脏轴通过动态双向反馈环路运作，整合代谢、内分泌和炎症信号。肝脏因子如FGF21、胆汁酸和微生物群衍生的代谢物可以促进脂肪棕色化和产热激活。反过来，棕色化的脂肪组织通过减少脂质流和分泌batokines（包括Nrg4和irisin）来调节肝脏代谢，从而抑制脂肪生成和炎症。这些反馈机制建立了一个维持全身能量稳态的适应性网络。然而，在MASLD中，这种协调的破坏导致持续的脂质过载、慢性炎症和进行性纤维化。
细胞内能量感应和代谢信号通路
细胞能量稳态由整合营养可用性与代谢反应的信号网络维持。AMPK被腺苷一磷酸与腺苷三磷酸（AMP/ATP）比率增加激活，促进分解代谢过程，如脂肪酸氧化，同时通过抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）抑制脂肪生成。Sirtuin 1（SIRT1）-PGC-1α轴通过促进与氧化代谢相关的转录程序来增强线粒体功能。相比之下，雷帕霉素机制靶蛋白复合物1（mTORC1）响应营养丰度，刺激合成代谢通路，包括脂质合成。胰岛素抵抗损害IRS-PI3K-AKT级联，进一步破坏代谢平衡。AMPK、SIRT1和mTOR通路之间的串扰决定了整体代谢状态，恢复这种平衡是脂肪棕色化的一个关键效应。
肠道微生物群衍生的信号调节
肠道微生物群衍生的代谢物通过受体介导和表观遗传机制影响宿主代谢。短链脂肪酸（SCFAs），包括丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐，激活G蛋白偶联受体，如G蛋白偶联受体41（GPR41）和G蛋白偶联受体43（GPR43）。这些通路增强脂肪氧化代谢并改善胰岛素敏感性，同时通过抑制组蛋白去乙酰化酶调节基因表达。胆汁酸信号传导是另一个关键的调节轴。胆汁酸的微生物修饰改变了法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）的激活，它们调节脂质代谢、葡萄糖稳态和产热。微生物成分如脂多糖（LPS）激活 Toll 样受体4（TLR4），触发炎症信号级联，损害胰岛素信号传导并促进肝脏脂质积累。这些通路共同将肠道来源的信号与脂肪和肝脏代谢联系起来，塑造了MASLD中的疾病进展。
近期进展与新兴方向
人类棕色脂肪组织的重新评估及其异质性
最近的成像和代谢评估进展重塑了对人类BAT的理解，揭示了其分布和活动的显著异质性。尽管BAT以前被认为在成人中可忽略不计，但正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET/CT）和新兴成像方式现在证明代谢活跃的BAT存在于特定沉积中，特别是在颈部和锁骨上区域。然而，BAT质量和活动在个体间差异很大，并受年龄、环境暴露和代谢状态的强烈影响。重要的是，在肥胖、胰岛素抵抗和MASLD个体中，BAT活动显著降低，这些人群中最需要产热能力。这种降低的产热能力限制了可实现能量消耗和底物利用增加幅度，即使BAT被药物或生理刺激时也是如此。虽然临床前模型一致显示激活BAT或诱导棕色化可改善能量消耗、脂质处理和肝脂肪变性，但这些效应在 humans 中的程度似乎更为温和和可变。这些转化差异因物种间脂肪沉积分布、交感神经支配和受体敏感性的差异而进一步加剧。因此，人类中脂肪棕色化的治疗效果可能受到限制且具有背景依赖性，需要从临床前发现推断MASLD病理生理学和治疗时需谨慎解释。个体间BAT活动的变异性代表了治疗反应的关键决定因素，并强调了患者分层和量身定制干预策略的必要性。
Batokine介导的脂肪-肝脏轴内分泌通讯
在连接产热脂肪组织与肝脏代谢的机制中，由batokines介导的内分泌通讯已成为研究最深入的通路之一。然而，尽管临床前模型有强有力的机制证据，单个batokines在人类MASLD中的转化意义仍未完全明确。FGF21是目前临床进展最深入的batokine相关通路。在实验模型中，FGF21促进脂肪组织棕色化、增强线粒体氧化代谢、改善胰岛素敏感性，并通过激活FGFR1/β-klotho信号通路抑制肝脂肪变性和炎症。多种MASLD和MASH动物研究证明，在药理学或遗传学增强FGF21信号后，肝脏脂质积累、炎症和纤维化得到改善。向人类的转化已部分成功，因为FGF21类似物如efruxifermin在临床试验中显著减少了肝脏脂肪并改善了代谢生物标志物。然而，组织学反应是变化的，治疗效果可能反映了全身代谢重编程，而不仅仅是依赖于棕色化的机制。Neuregulin 4（Nrg4）代表了脂肪-肝脏通讯的另一个重要介质。Nrg4在产热脂肪组织中高度表达，并通过抑制SREBP1c依赖性通路来抑制肝脏脂肪生成。实验研究表明，Nrg4激活可防止脂肪变性、炎症和代谢功能障碍。然而，人类证据仍然不一致。尽管在一些代谢疾病研究中报道了循环Nrg4水平降低，但荟萃分析发现了实质性异质性和与脂肪肝疾病的冲突关联。这些差异可能反映了研究人群、疾病阶段、肥胖和产热能力的差异。Irisin提供了运动、骨骼肌和脂肪组织相互作用以影响代谢稳态的另一种机制。临床前研究表明，irisin促进棕色化、增强产热基因表达、改善线粒体功能并减轻肝脂肪变性和炎症信号传导。然而，人类研究产生了不同的发现，部分原因是循环irisin浓度受年龄、体力活动、身体成分和测量方法差异的影响。因此，其生理重要性和治疗潜力仍是持续争论的主题。重要的是，batokine信号传导的转化效应可能因几种生物学因素而在人类MASLD中减弱。肥胖、胰岛素抵抗和晚期代谢疾病个体通常表现出BAT活动降低、棕色化能力减弱、慢性低度炎症和内分泌反应性受损，所有这些都可能减弱下游信号效应。此外，受体表达、信号效率和组织敏感性在啮齿动物和人类之间可能存在显著差异。因此，在高度控制的动物模型中产生大效应的内分泌通路在临床研究中经常产生更温和和可变的结局。总之，现有证据支持batokines作为脂肪-肝脏串扰的重要介质和有希望的治療靶点。然而，目前的人类证据不足以确定它们对MASLD进展或治疗的贡献程度。因此，临床前模型的结果应谨慎解释，未来的研究应寻求确定最可能受益于batokine信号调节的患者群体。
转化进展：基于FGF21的疗法和脂肪-肝脏信号传导
在新出现的治疗策略中，FGF21类似物代表了将脂肪-肝脏串扰转化为临床干预的最先进努力之一。FGF21模拟物如efruxifermin在临床试验中展示了有希望的效果，包括减少肝脏脂肪、改善代谢生物标志物，并对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者的纤维化消退发出信号。长期研究表明，持续的FGF21信号传导可能有助于纤维化的组织学改善，尽管早期终点并未始终达到，这突显了治疗转化的复杂性。值得注意的是，FGF21在多个组织中发挥作用，包括脂肪沉积，在那里它增强产热激活和代谢灵活性，支持了这样一种概念：需要全身代谢重编程——而不仅仅是肝脏特异性靶向——才能实现治疗效果。
β3-肾上腺素能激动剂的局限性和“棕色化悖论”
与内分泌疗法的进展并行，使用β3-肾上腺素能受体激动剂如mirabegron进行BAT药理激活，为基于棕色化的干预措施的局限性提供了重要见解。人类研究证实，mirabegron增加BAT活动、静息能量消耗和脂解。然而，荟萃分析和临床研究表明，对关键代谢终点如BAT体积、血糖控制和持续体重减轻的影响最小或不一致。此外，脱靶心血管效应，包括心率和血压升高，带来了转化挑战。总的来说，这些发现突显了一个关键的“棕色化悖论”，即产热激活并不一定转化为人类疾病有意义的修饰。这一悖论强调需要将脂肪棕色化重新定位到更广泛的治疗框架内，该框架考虑了其有限的单独疗效但潜在的协同价值。几个机制因素可能导致这种棕色化悖论。首先，尽管BAT激活增加了人类静息能量消耗，但这种增加的绝对幅度相对于每日总能量消耗较小，从而限制了其对体重和全身代谢的影响。其次，代偿性生理反应可能减弱净能量平衡，包括食欲增加或自发身体活动的适应性减少，这可能抵消通过BAT激活实现的适度产热增益。第三，药理学刺激β3-肾上腺素能通路受到脱靶心血管效应的限制，如心率和血压升高，这限制了更高或持续剂量的使用，否则可能产生更大的代谢益处。值得注意的是，脂肪组织对棕色化刺激的反应性在人群中是不同的。在长期肥胖、胰岛素抵抗和晚期MASLD个体中，脂肪组织表现出可塑性降低、线粒体功能受损和产热能力减弱。这些因素进一步减弱了基于棕色化的干预在最需要治疗获益的人群中的有效性。总之，这些发现支持在MASLD治疗领域中重新构建脂肪棕色化。与其作为单独的干预措施，不如将其视为一种上游代谢调节剂，可增强脂质利用和全身代谢效率。因此，其临床价值可能在与补充策略（包括减肥干预、热量限制、基于肠促胰岛素的疗法以及靶向肝脏代谢和炎症的药物）整合时最大化。
脂肪-肝脏轴的扩展：肠道微生物群和代谢信号传导
一个主要的概念进步是将肠道微生物组整合到脂肪-肝脏轴中。肠道微生物群衍生的代谢物，特别是短链脂肪酸（SCFAs），已成为宿主代谢的关键调节因子。SCFAs如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐通过G蛋白偶联受体（包括GPR41和GPR43）作为信号分子，调节能量稳态、炎症和脂质代谢。这些通路通过增强线粒体功能、促进产热基因表达以及将营养可用性与全身代谢反应整合来影响脂肪组织棕色化。此外，SCFAs参与肠-脑信号传导，将微生物活动与能量平衡的中央调节联系起来。尽管有强有力的临床前证据，但向人类代谢性疾病的转化仍然有限，微生物组驱动的棕色化对MASLD发病机制做出贡献的程度需要进一步研究。
个体间棕色化能力变异性的认识
另一个主要进展是认识到产热能力在个体间高度异质。BAT活动随年龄增长而下降，并在肥胖中显著减少，导致代谢反应性降低。这种变异性可能解释了临床前成功与临床结果之间的不一致。具有可检测BAT的个体（“BAT阳性表型”）表现出更有利的代谢特征，但随着代谢疾病进展，此类个体的比例下降。这些观察结果强调，未来的治疗策略必须考虑患者分层，而不是假设对基于棕色化的干预有统一的反应性。解释人类BAT研究的另一个挑战是区分因果关系和关联。具有可检测BAT的个体经常表现出更健康的心脏代谢表型，包括较低的肥胖、改善的胰岛素敏感性和更有利的血脂谱。然而，BAT是直接驱动这些代谢优势，还是在有代谢健康个体中优先保留，仍不确定。这一区别在MASLD中尤为重要，因为脂肪组织功能障碍、胰岛素抵抗和全身炎症可能同时抑制BAT活动并促进疾病进展，造成看似相关但不一定证明因果关系的现象。
脂肪棕色化临床转化的障碍
尽管有强有力的机制原理支持脂肪组织棕色化作为治疗靶点，但几个重要障碍限制了其在MASLD中的临床转化。一个主要挑战是棕色化激活的可持续性有限。许多目前可用的刺激——包括冷暴露、药理学β3-肾上腺素能激活和代谢信号——仅诱导短暂的产热反应，一旦干预撤除，效应往往减弱。以安全可控的方式持续激活产热通路在人类环境中仍然难以实现。此外，常用的诱导棕色化方法存在实用性和安全性相关的限制。冷暴露虽然能有效激活BAT，但在后勤上具有挑战性，不太可能是可持续的长期干预，人类研究证明其对于体重相关结局的影响有限且存在可行性问题。同样，β3-肾上腺素能激动剂如mirabegron可增加人类BAT活动和能量消耗；然而，它们的代谢效应是可变的，并且可能随时间衰减，其临床应用受到脱靶心血管效应的限制，包括心率和血压升高。其他代谢疗法，包括内分泌介质如FGF21类似物和运动诱导的信号通路，显示出可变的疗效，其代谢益处并不总是直接归因于棕色化，或者可能并不总是在人群中产生持久的产热反应。此外，临床可行性和可接受性问题仍然是重大障碍。BAT质量和反应性的个体间变异性导致治疗结果异质性，特别是在肥胖或晚期MASLD人群中，产热能力已经降低。这些限制突显了脂肪棕色化不太可能为所有患者提供统一的治疗益处。总之，这些局限性强调需要将脂肪棕色化视为更广泛的综合治疗策略的一部分，而不是单独的干预措施。
转向联合治疗策略
新出现的证据表明，脂肪棕色化在与补充性代谢干预整合时最为有效。例如，在脂肪性肝炎的临床前模型中，单独的β3-肾上腺素能刺激改善了代谢参数，但未能逆转肝脏炎症；然而，当与热量限制结合时，它在脂肪变性、炎症和整体疾病活动方面产生了显著改善。这支持了一个日益增长的共识，即棕色化与减肥、饮食干预和药物治疗协同作用，而不是独立发挥作用。更广泛地说，结合基于肠促胰岛素的疗法、线粒体调节剂和抗炎药物的联合方法可能通过同时靶向代谢功能障碍的多个节点来增强棕色化的疗效。
迈向MASLD的系统水平模型
这些进展汇聚到一个修订的概念框架中，其中脂肪棕色化在更广泛的器官间代谢通讯网络中运作。MASLD日益被理解为一种涉及脂肪组织、肝脏、肠道和中枢神经系统协调失调的全身性疾病。在这种背景下，脂肪棕色化通过三个相互关联的机制促进代谢稳态：（i）将脂质流从肝脏重新分配；（ii）通过batokines和脂肪因子进行内分泌信号传导；（iii）整合到肠-脑-脂肪反馈网络中。然而，最近的数据也表明，单独的棕色化不足以逆转晚期疾病，这强调了需要利用脂肪可塑性的综合策略，在多靶点治疗框架内。基于这个系统水平的框架，关键是确定哪些分子通路和生物标志物与临床转化最相关。虽然许多参与脂肪棕色化的分子通路已被识别，但并非所有通路都在人类中表现出一致的转化相关性。其中，关键调节轴如AMPK-PGC-1α信号传导、PRDM16介导的转录控制和FGF21-FGFR1/β-klotho内分泌通路似乎在跨临床前和新出现临床研究中得到最强有力的支持。这些通路整合了线粒体生物发生、底物利用和全身代谢信号传导，使它们成为MASLD中治疗调节的有希望靶点。同时，鉴定可靠的生物标志物对于患者分层和治疗监测至关重要。当前证据支持使用功能性标志物，如通过PET/CT成像评估的UCP1表达和BAT活动，作为产热能力的直接指标。此外，循环因子包括FGF21、脂联素和Nrg4显示出作为反映脂肪-肝脏串扰的微创生物标志物的潜力。然而，BAT分布和反应性的异质性表明，可能需要整合影像、循环因子和转录谱的复合生物标志物方法来识别最可能受益于基于棕色化干预的患者。
脂肪棕色化与转化证据的功能结局
基于上述机制通路，以下部分重点关注脂肪组织棕色化的功能后果，并强调这些相互关联的机制如何转化为肝脏和全身代谢结局。产热激活增强了能量消耗并减少了肥胖，同时通过GLUT4和FGF21等介质改善了胰岛素敏感性。同时，通过增加甘油三酯和游离脂肪酸清除率（LPL、CD36）优化了脂质处理，限制了肝脏底物过载。棕色化还减轻了炎症信号传导（减少TNF-α和IL-6；增加脂联素），并通过抑制肝星状细胞活化和TGF-β驱动的通路来抑制纤维生成。这些效应进一步由内分泌（batokines）和神经代谢信号协调，共同调节从脂肪变性到纤维化的疾病进展。尽管越来越多的证据将BAT活动和脂肪组织棕色化与改善的代谢健康联系起来，关于因果关系的重要不确定性仍然存在。许多人研究依赖于横断面PET/CT成像分析或观察性队列设计，显示具有可检测BAT的个体表现出较低的体重指数、改善的胰岛素敏感性和更有利的血脂谱。然而，这些关联并不能确定BAT是否直接介导了这些代谢益处，或者保留的BAT活动仅仅反映了更健康的潜在代谢表型。此外，大多数检查BAT激活的干预性研究持续时间相对较短，主要评估替代代谢终点，而不是长期肝脏结局。因此，当前的人类证据应被解释为支持性的，但不是脂肪棕色化预防或逆转MASLD进展的因果作用的明确证明。
抗肥胖和能量消耗效应
米色和棕色脂肪细胞几乎在结构水平上被线粒体内膜上密集存在的解偶联蛋白1（UCP1）所定义。这种排列允许受控的质子泄漏，有效地将氧化磷酸化与ATP生产解偶联，并将该能量重定向到热量释放。后果是显著的。在冷暴露或靶向β3-肾上腺素能刺激下，线粒体耗氧急剧上升，基础代谢率随之增加。在小鼠系统中，扩大米色脂肪细胞池的尝试（通常归类在术语“棕色化”下）一致地减缓了体重增加。数据是直接明确的。将活性棕色脂肪组织移植到肥胖小鼠中可减少脂肪量、改善胰岛素反应性并限制肝脏脂质积累。当棕色化由药物或遗传操作驱动时，也出现了可比的结果，特别是在高脂饮食条件下，否则多余的脂质会积累。该机制至少部分似乎取决于底物分配。产热脂肪细胞吸收循环游离脂肪酸和甘油三酯，将它们用作燃料，而不是允许在非脂肪组织（如肝脏）中沉积。这在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中尤其相关，其中白色脂肪组织棕色化改变了全身能量平衡并减少了肝细胞脂质负荷。人类生理学使情况稍微复杂化。棕色脂肪组织质量低于啮齿动物，这最初引发了对其相关性的怀疑。然而，使用正电子发射断层扫描的成像研究表明并非如此。具有可检测BAT的个体往往比无可测量活动的个体表现出较低的体重指数和更有利的血糖控制。急性冷暴露很少产生戏剧性的体重减轻。持续激活则是另一回事。诸如mirabegron等药物，给药约十二周，与内脏脂肪减少和可测量的代谢改善有关。循环因子，包括FGF21和脂联素，与这种表型密切相关，并在临床队列中显示出与肥胖相关并发症的inverse关系。
抗糖尿病和胰岛素增敏效应
从葡萄糖调节的角度来看，米色脂肪细胞的功能较少作为被动储存单位，更多作为活跃的代谢调节剂。它们升高的能量需求需要增加葡萄糖摄取，主要由冷暴露或β3-肾上腺素能信号传导下葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的上调介导。这只是故事的一部分。激活的产热脂肪还分泌信号分子，通常归类为batokines。其中，FGF21因其通过GLUT1表达增强基础葡萄糖摄取的能力而脱颖而出。细胞能量感应通路在此交汇。AMP激活蛋白激酶（AMPK）在棕色化过程中被激活，促进线粒体生物发生并将底物利用转向脂肪酸氧化。下游效应是减少脂毒性中间体如二酰甘油和神经酰胺，这两者都会干扰肝脏和骨骼肌中的胰岛素信号传导。干扰越少，信号传导越好。跨模型的证据一致，尽管不完全一致。UCP1缺陷小鼠在代谢应激下更容易发展为胰岛素抵抗，这强化了产热的功能作用。人类数据呼应了这一趋势。研究人员报告称，与匹配的对照组相比，具有可检测BAT的个体在轻度冷适应后表现出更高的全身葡萄糖处置率和改善的胰岛素敏感性。药理学研究使用mirabegron报告了类似的改善，包括HbA1c的降低，其效应与皮下白色脂肪组织中米色脂肪细胞标记物的存在相关。甚至常规疗法也可能与该通路相交。DPP-4抑制剂如西格列汀被认为可诱导微妙的棕色化效应，尽管这种贡献的程度仍在讨论中。
抗血脂异常效应
产热脂肪组织的影响延伸到脂质处理，特别是循环脂蛋白的加工方式。米色和棕色脂肪细胞表达升高水平的脂蛋白脂肪酶（LPL）和脂肪酸转运蛋白CD36，它们共同促进富含甘油三酯的脂蛋白（包括乳糜微粒和极低密度脂蛋白）的分解。通过该过程产生的残余物然后通过载脂蛋白E（ApoE）依赖的低密度脂蛋白受体通路被肝脏清除。随之而来的是脂质谱的转变。循环甘油三酯水平下降，而高密度脂蛋白胆固醇相对富集，产生较少的致动脉粥样硬化状态。在小鼠模型中，效应大小难以忽视，即使在富含脂质的饮食条件下，空腹甘油三酯也可减少多达30%至60%。人类观察增加了一些细微差别。BAT体积较高的超重女性与BAT活性较低的女性相比，VLDL-甘油三酯和游离脂肪酸的清除率更快。队列水平分析扩展了这种关联，将BAT阳性与更高的HDL-C、改善的总HDL比率以及主要心血管事件发生率降低联系起来。从机制上讲，游离脂肪酸向产热氧化的分流限制了它们用于肝脏甘油三酯合成的可用性。这种对底物供应的限制似乎减慢了，如果不是部分中断的话，脂肪变性和肝脏相关炎症变化的进展。
抗炎效应
脂肪组织棕色化将细胞因子环境转向抗炎状态。产热脂肪细胞及其常驻巨噬细胞已被证明可以抑制促炎细胞因子，并上调脂联素以及其他抗炎化合物。事实上，在肥胖动物模型中，FXR/TGR5激动剂INT-767治疗诱导了WAT棕色化，并使肝脏和脂肪组织中增加的促炎基因恢复到正常水平。小鼠中BAT的β3-肾上腺素能刺激在配对体重减轻时也会减轻全身炎症。需要注意的是，单独的BAT激活对肝脏炎症几乎没有影响。此外，主要由脂肪细胞（包括棕色和米色脂肪）分泌的脂联素显示出有效的抗炎和保护肝脏的能力。众所周知，脂联素在包括肝脏在内的器官中显示出胰岛素增敏和抗炎作用。这通过APPL2-mTORC1通路阻断TNF-α诱导的趋化因子表达和巨噬细胞浸润。同样，正如在脂联素缺陷模型中看到的那样，补充这种化合物可逆转脂肪肝，恢复线粒体呼吸链活性，并防止脂质过氧化和炎症性损伤。证据现在也表明，脂肪棕色化通过促进脂联素和M2样巨噬细胞极化间接降低肝脏TNF-α和IL-6效应。这些效应包括改善胰岛素信号传导和减少肝细胞中的氧化应激。Batokine信号如FGF21也具有抗炎作用。这些机制见解总体上表明，脂肪棕色化缓解了脂肪组织驱动的炎症和氧化应激，从而保护肝脏免受炎症驱动的损伤。增加的棕色化在动物非酒精性脂肪性肝炎模型中一致地减轻了炎症性肝损伤。在一项调查非颤抖性产热代谢效应的研究中，一种重新激活BAT的β3-激动剂减少了已确立MASH的肥胖糖尿病foz/foz小鼠的脂肪变性和体重，但本身并未逆转肝脏炎症。然而，当BAT刺激与热量限制结合时，模型显示出明显更低的肝脏炎症和损伤。这些发现表明，BAT激活与代谢应激缓解具有协同效应，以抑制肝脏炎症信号传导，从而减缓MASH进展。临床前研究还调查了直接的BAT移植或诱导棕色化的疗法。这些研究报告了肝脏TNF-α、IL-6、MCP-1和其他炎症基因表达的降低，并与减少的星状细胞活化显著相关。涉及人类参与者的小规模研究也暗示了抗炎益处，包括较低水平的循环TNF-α和IL-6以及较高的脂联素。另一个有趣的发现是，健康志愿者中的冷暴露研究得出结论，急性BAT激活导致IL-6释放，随后改善全身葡萄糖耐量，而没有促炎意义。有了所有这些，来自啮齿动物模型和随机临床试验的证据支持脂肪棕色化可以减轻慢性低度炎症，减轻肝细胞损伤，并减缓从脂肪变性到MASH的转变。
抗纤维化和组织保护效应
脂肪棕色化通过减轻前面部分提到的脂毒性和炎症，继发性地减少肝脏中的纤维化信号传导。棕色化减少了驱动星状细胞激活的肝脏底物和细胞因子。这也可能释放直接抑制纤维化的内分泌因子。米色脂肪细胞活动原则上降低循环游离脂肪酸和炎症介质，减少肝脏中的TGF-β产生。此外，在细胞水平上，脂联素和BAT衍生的FGF21可拮抗纤维化通路。例如，在体外研究中，肝脏中的脂联素信号传导抑制TGF-β/Smad和NF-κB通路，从而显示抑制肝星状细胞活化。同样，在棕色化期间由脂肪分泌的FGF21显著减弱纤维化。在代谢性肝损伤的小鼠模型中，FGF21干预遏制了肝纤维形成，并与α-SMA表达和胶原蛋白I沉积的减少相关。解释这种机制，FGF21下调星状细胞中TGF-β表达、Smad2/3磷酸化和NF-κB信号传导，从而阻止它们的激活。在对照实验室条件下，棕色化疗法在MASH模型中显示出抗纤维化益处。具体而言，驱动脂肪棕色化和BAT分化的双重FXR/TGR5激动剂INT-767诱导了所述标记的显著减少。棕色化还通过降低脂肪变性和炎症间接减少肝脏TGF-β信号传导。如前所述，肝细胞损伤减少产生较少的活性氧和TGF-β，钝化了纤维形成。在晚期疾病的动物研究中，增加BAT产热或BAT衍生因子给药的治疗导致较小的纤维化区域和较低的羟脯氨酸含量。还注意到现有纤维化的进展减慢和肝脏外观改善。
内分泌和全身效应
脂肪棕色化还通过分泌的batokines和通过神经内分泌通路影响肝脏，这些通路独立于其对脂质流的影响。激活的棕色和米色脂肪释放大量具有全身作用的内分泌因子。例如，FGF21虽然在禁食条件下由肝脏产生，但也由产热脂肪细胞表达。BAT衍生的FGF21作用于远处组织以改善胰岛素敏感性，并可能发挥直接的肝脏保护作用。除此之外，neuregulin 4（Nrg4）是一种富含于棕色或米色脂肪中的脂肪因子，与肝细胞上的ErbB3受体结合。正如在小鼠模型中看到的那样，Nrg4信号传导可以抑制肝脏脂肪生成，并随后限制MASH进展。然而，值得注意的是，人类研究关于脂肪肝中Nrg4水平显示了混合结果，表明需要更多的研究。Irisin是一种由运动诱导的肌因子，也随着WAT棕色化而增加，已被注意到可以保护肝细胞。体外用irisin处理脂肪变性肝细胞抑制了脂肪生成酶，并抑制了氧化应激和炎症信号传导，提出了替代的抗炎和抗脂肪生成机制。BAT还参与了中枢神经代谢回路。BAT的交感神经激活（作为对寒冷或饮食的反应）可以重置下丘脑能量平衡和葡萄糖稳态的调节因子，间接使肝脏受益。有趣的是，有新出现的证据将肠道微生物组与脂肪棕色化联系起来。某些微生物群衍生的代谢物（如丁酸盐）促进米色脂肪诱导，可能创建一个肝脏-肠道-BAT代谢轴。在人群水平上，成像研究表明，具有较高活性BAT体积的个体倾向于具有更好的全身代谢特征。这样的例子包括较低的胰岛素抵抗和血脂异常，这很可能转化为减少的肝损伤。循环batokines和BAT活动标志物因此可作为这种器官间串扰的生物标志物。较高的BAT活动与较高的循环脂联素和FGF21以及较低的肝脏脂肪含量相关。“棕色化悖论”进一步强调，当孤立考虑时，产热活性的增加并不一定转化为有意义的临床结局。因此，脂肪棕色化最好定位为一种补充策略，支持而非取代MASLD中已确立的代谢疗法。虽然脂肪棕色化在动物模型中持续改善代谢消耗和肝脏脂质处理，但由于物种特异性变异，人类研究显示更温和、异质性的结局。尽管如此，脂肪棕色化作为一个关键的上游调节因子，增强全身葡萄糖稳态、脂质处理和器官间通讯，从而减轻MASLD的发病机制。
精准医学时代的白色脂肪组织棕色化
确定解决MASLD的潜在干预措施对于解决风险人群的需求很重要，尤其是在生理对导致WAT棕色化的通路反应降低的特殊人群，如老年人群。WAT棕色化的代谢益处扩大了解决MASLD日益增长问题的策略数量。先前与棕色脂肪组织表达增加相关的各种代谢标志物和受体，如PPAR和FGF21，是精准医学时代干预的潜在靶点。此外，生活方式干预、体育活动和饮食方式的作用也已在先前的研究中得到探讨。我们描述了当前的实践、新兴的方法，以及在将这些发现转化为实际的MASLD干预措施方面的相关挑战。
药理学靶点和新兴方法
PPAR是调节脂质代谢和脂肪细胞分化中重要基因表达的受体蛋白。这组蛋白由PPARα、PPARγ和PPARβ/δ组成。动物模型显示，用非诺贝特治疗可减少炎症、刺激产热并诱导白色脂肪组织棕色化，这表明它们在减少
