《Immunology》：The Gut Microbiota–Neuroimmune Axis Regulates Eosinophil Extracellular Traps and Their Role in Cancer Immunotherapy
编辑推荐：
肠道微生物群作为具有代谢活性的微生物生态系统，可与宿主神经系统及免疫系统形成双向通讯，进而参与稳态维持与疾病发生发展。嗜酸性粒细胞胞外诱捕网（EETs）是由活化嗜酸性粒细胞释放的、由DNA与颗粒蛋白构成的网状结构，在宿主防御与免疫调节中发挥环境依赖性作用，兼具
肠道微生物群作为具有代谢活性的微生物生态系统，可与宿主神经系统及免疫系统形成双向通讯，进而参与稳态维持与疾病发生发展。嗜酸性粒细胞胞外诱捕网（EETs）是由活化嗜酸性粒细胞释放的、由DNA与颗粒蛋白构成的网状结构，在宿主防御与免疫调节中发挥环境依赖性作用，兼具促炎与抗炎效应，但其在肿瘤免疫中的功能仍存争议。本综述系统梳理了肠道微生物群通过神经免疫轴（包括迷走神经、神经递质及神经肽）调控嗜酸性粒细胞功能及EET形成的近期研究进展，重点探讨该调控网络在肿瘤微环境中的功能，及其对免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效与免疫相关不良反应（irAEs）发生的潜在影响。通过整合微生物代谢、神经信号传导与嗜酸性粒细胞生物学领域的证据，本文旨在阐明这一多层次网络的分子机制，为共靶向肠道微生物群与神经免疫轴的抗肿瘤策略提供理论框架，以期改善免疫治疗应答并降低治疗相关毒性。
1 引言
肠道微生物群与宿主健康密切相关，其代谢产物与信号分子可通过肠-脑轴及肠-免疫轴调控远端器官功能并影响疾病进程。短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸分解产物、胆汁酸及血清素等神经活性物质是微生物与宿主通讯的关键介质，其中色氨酸作为必需氨基酸，通过生成血清素、犬尿氨酸及受体结合配体等途径，调节胃肠功能与中枢神经系统信号传导。SCFAs不仅是能量底物，还可作为信号分子进入体循环，调控肠-脑轴及神经-内分泌-免疫网络，维持全身代谢稳态，共同构成“微生物群-肠-脑轴”。肠道微生物群与神经免疫网络的互作近年来备受关注，中枢神经系统与免疫系统通过胶质细胞活化及外周免疫细胞招募协同维持稳态与免疫监视。菌群失调可破坏神经与肠道稳态，通过免疫-脑及肠-脑双向信号通路引发外周与中枢免疫紊乱，包括肠屏障损伤、低级别全身炎症及TLR4、NLRP3炎症小体等先天免疫通路异常活化，进而激活胶质细胞并促进神经炎症，严重时可导致血脑屏障受损与神经元损伤。反之，肠道微生物群及其代谢产物可通过支持神经递质合成、调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴及塑造免疫应答发挥神经保护作用，这种双向神经免疫通讯在抑郁症、阿尔茨海默病及帕金森病等疾病的发生发展中发挥重要作用。嗜酸性粒细胞是固有免疫系统的重要效应细胞，其释放的EETs在病原体清除与炎症调控中不可或缺，但其在抗肿瘤免疫中的精确功能与调控机制仍存争议。现有证据表明，肠道菌群失调可改变乙酰胆碱、血清素等神经递质及神经肽水平，通过神经免疫轴调节嗜酸性粒细胞等免疫细胞活性。副交感神经系统尤其是迷走神经与肠道微生物群存在密切双向通讯，共同调控HPA轴活性、免疫功能、神经递质平衡及代谢适应，形成整合的神经免疫调控网络，核心分子介质包括一氧化氮、胆碱能抗炎通路及GABA能、血清素能系统。心理应激可通过迷走神经触发神经-免疫-内分泌级联反应，扰乱肠道菌群组成并破坏肠-脑通讯，加剧应激相关精神障碍。综上，神经免疫轴是连接外部应激源、肠道菌群状态与免疫细胞功能的整合中枢。随着ICIs在肿瘤治疗中的广泛应用，大量研究证实肠道菌群组成与ICIs疗效及毒性密切相关。肠道微生物群可通过重塑肿瘤微环境、调控全身与局部免疫应答及影响irAEs发生，进而调控免疫治疗结局。例如非小细胞肺癌患者中，较高的肠道菌群多样性与PD-1阻断治疗应答改善及无进展生存期延长相关；肠道菌群及其代谢产物可重塑肿瘤微环境中固有与适应性免疫细胞功能，调控肿瘤免疫逃逸。菌群失调与ICI诱导的结肠炎等irAEs密切相关，通过粪菌移植（FMT）、益生菌或饮食调整恢复菌群平衡，在预防与管理此类毒性中显示出潜力。阐明肠道微生物群-神经免疫网络如何调控EETs的形成与功能，及其对抗肿瘤免疫与免疫治疗结局的影响，对基础研究与临床实践均具有重要意义。
2 肠道微生物群-神经免疫轴的组成与通讯机制
2.1 肠道微生物群及其代谢产物的信号功能
肠道微生物群及其代谢产物是肠-神经免疫网络信号传导的分子基础。定植于肠道的数万亿共生微生物发酵膳食纤维等底物，生成多种生物活性小分子，作为肠-宿主双向通讯的主要化学介质，其中SCFAs、色氨酸分解产物及次级胆汁酸最具代表性。这些代谢产物可局部作用于肠上皮细胞、肠内分泌细胞及肠神经系统，也可进入体循环调控远端器官功能，影响全身生理稳态。例如丁酸盐作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过修饰免疫细胞表观遗传状态，调控其分化与功能，在维持肠道免疫稳态中发挥核心作用。此外，微生物色氨酸代谢生成的吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙醛等化合物可激活芳香烃受体（AhR）信号通路，该通路是调控肠屏障完整性、免疫应答及中枢神经系统功能的重要介质。这些微生物代谢产物作为长距离信使，协调从局部肠道环境到全身水平的神经免疫信号传导，其动态平衡的维持是健康的基础，而失衡则与多种疾病的发生发展密切相关。
2.2 神经通路的核心作用：迷走神经与脊髓传入神经元
在肠道微生物群-神经免疫网络中，神经通路兼具解剖连接与快速信号传导双重功能。迷走神经是肠道与中枢神经系统最直接的神经解剖连接，其传入末梢分布于肠壁各层，可感知肠腔环境的动态变化，包括微生物代谢产物浓度、局部细胞因子释放及机械（牵张）刺激，经迷走传入纤维传递至脑干控制中心。迷走传出纤维则激活胆碱能抗炎通路，释放乙酰胆碱，作用于脾脏、淋巴结等外周免疫器官巨噬细胞表达的α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR），抑制促炎细胞因子释放，发挥系统性抗炎效应。除迷走神经外，起源于背根神经节的感觉神经元构成另一重要传入通路，同样响应肠道化学与机械刺激，参与局部与全身神经免疫调控。例如在肠易激综合征等功能性胃肠病中，该脊髓传入通路的高敏感性是内脏高敏感的主要原因。值得注意的是，骶神经刺激等干预可激活该脊髓传入通路并增强迷走传出活性，形成完整的“脊髓传入-迷走传出”反射环路，改善胃肠功能并减轻炎症。这两条神经通路共同确保肠道来源的信号被快速、准确地传递至中枢神经系统，并将反馈信号传递至免疫系统以调控应答。
2.3 神经递质与神经肽的免疫调节作用
肠道微生物群深刻影响血清素、GABA、去甲肾上腺素、多巴胺及多种神经肽等神经活性物质的合成与代谢，这些物质是神经免疫信号传导的关键化学介质。肠道是人体最大的血清素储存库，主要由肠嗜铬细胞合成，肠道菌群可通过调节色氨酸代谢直接调控血清素合成。肠道来源的血清素除促进胃肠动力与分泌外，还可通过旁分泌与胞内分泌途径作用于肠黏膜及派尔集合淋巴结中的免疫细胞，例如调控T细胞分化，维持局部免疫稳态。血管活性肠肽（VIP）、P物质等神经肽主要由肠神经元及免疫细胞产生，在调控免疫细胞（尤其是嗜酸性粒细胞）的招募、活化及脱颗粒中发挥特异性作用。P物质作为疼痛传导与神经源性炎症的关键介质，结合神经激肽-1受体可直接激活肥大细胞与嗜酸性粒细胞，诱导脱颗粒并释放炎性介质，是哮喘等疾病神经免疫调控的核心环节。此外，肠道菌群来源的GABA等神经递质可直接或间接调控B细胞等免疫细胞的代谢与功能，将神经信号与免疫代谢联系起来。这些神经递质与神经肽共同构成复杂的化学信号网络，使神经系统能够精确、动态地调控免疫应答，该网络的失调是多种神经免疫疾病与肿瘤免疫逃逸的重要原因。
3 EETs的生物学特征与功能
3.1 EETs的形成机制与分子组成
EETs是活化嗜酸性粒细胞通过嗜酸性粒细胞胞外诱捕网细胞死亡（EETosis，ETosis的嗜酸性粒细胞特异性形式）释放的网状结构，可由病原体、白细胞介素-5（IL-5）等细胞因子、免疫复合物及溶血磷脂酰丝氨酸等脂质介质等多种刺激触发。EET的核心是源自细胞核或线粒体的DNA支架，表面修饰有嗜酸性粒细胞的特征性颗粒蛋白，主要包括主要碱性蛋白（MBP）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPO）及嗜酸性粒细胞衍生神经毒素（EDN）。需注意，ECP并非嗜酸性粒细胞特有，中性粒细胞、单核细胞等其他髓系细胞也可产生，因此单独使用ECP作为EET标志物时需谨慎，理想情况下应联合EPO或MBP等更具特异性的标志物进行鉴定。EETosis是一个涉及活性氧（ROS）生成、组蛋白翻译后修饰及质膜破裂的主动程序性过程，其中肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）介导的组蛋白瓜氨酸化（以瓜氨酸化组蛋白H3（CitH3）为标志）是染色质解聚与EET释放的限速步骤。此外，钙离子载体A23187、活化血小板或其产物也可诱导EET形成，其中血小板诱导的EET形成不依赖NADPH氧化酶，但可被细胞死亡通路抑制剂阻断，提示存在不同的诱捕网形成机制。脂质介质如神经酰胺可升高细胞与线粒体ROS水平，促进PAD4-CitH3通路活化，进而驱动EET释放。
3.2 EETs的双重免疫角色：防御与病理
EETs在宿主保护与组织损伤中发挥双重作用，这一特征贯穿于其参与的各类免疫过程。在固有免疫防御中，EETs可物理捕获细菌、真菌及寄生虫等病原体，其携带的颗粒蛋白具有直接杀菌活性，共同构成固有免疫的重要组成部分。例如针对真菌病原体，嗜酸性粒细胞释放的EETs参与病原体识别与杀伤。但在病理状态下，过度或调控异常的EET释放可导致严重组织损伤，与多种慢性炎症及自身免疫疾病的发生发展密切相关。在慢性呼吸道疾病中，哮喘与慢性嗜酸性粒细胞性肺炎患者的EET水平与疾病严重程度相关；哮喘动物模型中，EETs可激活肺神经内分泌细胞，整合免疫与神经信号，主动驱动过敏性炎症进展；嗜酸性粒细胞慢性鼻鼻窦炎患者组织中EET水平显著升高，且与视觉模拟量表评分及CT评分相关，提示EETs参与疾病严重程度调控。在自身免疫病中，EETs可作为自身抗原启动或加剧自身免疫应答，嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者的皮损中可见不同程度的EETosis及夏科-莱登结晶沉积，反映活化嗜酸性粒细胞在疾病发病中的重要作用。EETs也可见于经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的结节硬化亚型，其形成与组织纤维化相关，可能通过免疫血栓等过程影响肿瘤微环境。在免疫细胞串扰方面，EETs的蛋白质组分可调控其他免疫细胞功能，例如EETs可诱导人鼻上皮细胞释放嗜酸性粒细胞趋化蛋白3（eotaxin-3），该趋化因子可招募更多嗜酸性粒细胞，形成正反馈环路放大局部炎症。在凝血过程中，EETs类似中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），可通过组蛋白与颗粒蛋白组分促进血栓稳定，PAD4抑制剂可有效阻断该过程，提示其治疗潜力。综上，EETs在宿主防御与组织损伤中具有双重属性，其精确调控对免疫稳态至关重要，功能失常则参与多种疾病的发生发展。
4 肠道微生物群-神经免疫轴对嗜酸性粒细胞功能与EETs的调控
4.1 微生物代谢产物对嗜酸性粒细胞的直接与间接调控
肠道微生物群通过其代谢产物在多个层面调控嗜酸性粒细胞功能。SCFAs作为微生物发酵膳食纤维的主要产物，可通过嗜酸性粒细胞表达的G蛋白偶联受体（如GPR41、GPR43）或抑制组蛋白去乙酰化酶，直接调控嗜酸性粒细胞的招募、存活与功能。在过敏性气道炎症中，嗜酸性粒细胞内在的GPR43是关键调控因子：GPR43缺陷会导致嗜酸性粒细胞过度活化，增加其与中性粒细胞的相互作用，促进中性粒细胞向致病性Siglec-Fhigh表型转化，加剧哮喘进展，表明SCFAs通过GPR43信号抑制嗜酸性粒细胞活化，从而限制过度炎症。色氨酸分解产物如犬尿氨酸、吲哚衍生物也可通过激活AhR信号通路调控嗜酸性粒细胞的炎症反应，AhR信号不仅影响免疫细胞命运，还与铁死亡等过程相关，提示其可能是连接微生物代谢与嗜酸性粒细胞功能调控的复杂节点。除直接作用外，肠道微生物群还可通过维持肠屏障完整性，限制全身炎症与异常免疫活化，间接促进嗜酸性粒细胞稳态。菌群失调可破坏肠屏障，导致免疫活化失调与神经免疫信号紊乱，这种系统性扰动可进一步影响骨髓中嗜酸性粒细胞的生成或外周组织中嗜酸性粒细胞的招募与存活，最终破坏嗜酸性粒细胞稳态。
4.2 神经免疫通路对EET释放的精确调控
神经免疫轴可精细调控EET释放阈值。作为肠-脑轴的核心组成部分，迷走神经在其末梢释放乙酰胆碱，通过经典的胆碱能抗炎通路抑制过度炎症。延伸至嗜酸性粒细胞领域，推测迷走神经来源的乙酰胆碱可能作用于嗜酸性粒细胞或其他抗原呈递细胞表达的胆碱能受体，调控EET释放阈值，但该具体关联尚未得到直接证实，有待后续研究验证。这种神经调控被认为是微生物群-肠-脑网络双向通讯的组成部分，整合了神经内分泌、神经免疫与自主神经信号。肠道菌群调控的血清素能信号可通过不同的5-羟色胺（5-HT）受体亚型招募并活化嗜酸性粒细胞，由于肠道菌群影响血清素的可及性，菌群组成可能进而塑造组织中嗜酸性粒细胞的行为，包括脱颗粒与EET形成，但后者仍需直接确认。神经肽VIP对嗜酸性粒细胞功能具有环境依赖性的双向效应：在某些条件下抑制脱颗粒，而在特定微环境中促进嗜酸性粒细胞招募，这种双重活性可能影响EET生成的局部环境。感觉神经元对微生物信号高度敏感，其与嗜酸性粒细胞等免疫细胞的双向串扰对维持肠道稳态、限制病理性炎症至关重要。在炎症性肠病等状态下，这种神经免疫串扰的破坏可能导致嗜酸性粒细胞效应应答（包括异常EET形成）调控失常。总体而言，神经免疫轴通过整合微生物与局部组织环境的信号，实现对EET释放的环境依赖性调控。
4.3 肠-肺轴与肠-皮肤轴的远程调控实例
肠道菌群失调可通过神经免疫轴影响肺、皮肤等远端器官的嗜酸性粒细胞招募与活化，这一现象已在过敏性哮喘与特应性皮肤病研究中得到证实，是肠-肺轴与肠-皮肤轴远程调控的核心机制。在纳米塑料加重哮喘的小鼠模型中，菌群失调导致的SCFAs减少通过肠-肺轴激活肺内PLA2-TRPV1神经免疫正反馈环路，最终导致气道高反应性及包括肺嗜酸性粒细胞在内的炎性细胞浸润增加，说明紊乱的肠道环境可通过代谢、免疫与神经源性信号的整合网络，远程重塑肺部炎症微环境。这种远程调控在多个层面发挥作用：首先，SCFAs、色氨酸分解产物等循环微生物代谢产物可直接作用于远端组织的免疫细胞；其次，菌群塑造的免疫细胞（如特定T细胞亚群）可迁移至远端组织发挥效应；第三，迷走神经等神经反射弧的激活可传递调控信号。这些主要来自过敏与炎症研究的实例，为思考EETs在非过敏性疾病（如癌症）中的潜在作用提供了有用的概念框架。推测在肿瘤微环境中，肠道菌群可能采用类似的途径（包括肠-肝轴与假定的肠-肿瘤轴），远程调控嗜酸性粒细胞等免疫细胞的局部免疫状态，进而影响EET形成与免疫治疗结局，但这种从神经免疫调控EETs到肿瘤免疫的关联仍有待直接证实。深入研究肠-肺轴与肠-皮肤轴的神经免疫调控，有助于阐明EETs更广泛的生物学意义，并识别未来治疗的潜在靶点。
5 EETs在肿瘤微环境中的角色与争议
5.1 EETs的抗肿瘤潜能
EETs在肿瘤免疫中的潜在抗肿瘤效应日益受到关注。EETs由DNA骨架嵌合MBP、ECP等细胞毒性颗粒蛋白构成，形成网状结构发挥直接细胞毒性，这种结构使EETs能够捕获并包围肿瘤细胞，其携带的颗粒蛋白可直接诱导肿瘤细胞死亡，机制类似于NETs的抗菌活性。EETs已在cHL的结节硬化亚型中被检测到，提示其可能直接参与淋巴瘤微环境中的抗肿瘤应答。EETs的作用不仅限于直接杀伤：与EETs相关的趋化因子与细胞因子可招募自然杀伤（NK）细胞与细胞毒性CD8+ T细胞至肿瘤部位，增强局部免疫监视与细胞毒性。此外，EETs通过捕获并降解肿瘤细胞，可能暴露肿瘤抗原并促进抗原呈递细胞对其提呈，潜在启动或放大肿瘤特异性适应性免疫应答，类似NETs在抗原提呈中的作用。部分初步证据支持EETs的有益作用：一项泛癌分析显示，EET相关基因特征与总队列较差预后相关，但这可能反映了EETs形成的多样环境，因为在某些肿瘤类型或免疫微环境中，瘤内嗜酸性粒细胞浸润与EET形成与治疗应答改善及预后良好相关，凸显了EETs作用的强环境依赖性。
5.2 EETs的促肿瘤风险
尽管EETs可能发挥抗肿瘤活性，但越来越多的证据表明，在肿瘤微环境中，EET形成也可促进肿瘤生长与播散。EET形成过程中释放的DNA、组蛋白及大量颗粒蛋白具有强烈的促炎与细胞毒性。持续、调控异常的释放可损伤邻近正常组织与血管壁，推动微环境向持续性破坏性炎症状态转变。这种慢性炎症可促进异常组织修复与纤维化，将肿瘤微环境重塑为免疫抑制状态。据报道，EET评分较高的肿瘤在细胞外基质（ECM）重塑、IL-17信号活化、M2型肿瘤相关巨噬细胞极化及调节性T细胞（Tregs）分化等促肿瘤进程中活性更高。物理层面上，EETs致密的网络结构可作为屏障包裹肿瘤细胞簇，阻止细胞毒性CD8+ T细胞与NK细胞与其直接接触，从而保护肿瘤免受免疫攻击。此外，EETs可能通过捕获循环肿瘤细胞，为其存活提供黏附底物与保护性生态位，促进远处转移。从信号传导角度，EET组分可作为持续的危险信号，通过Toll样受体等模式识别受体激活固有免疫细胞，驱动大量炎性介质释放。这种慢性低级别免疫活化无法有效清除肿瘤，同时不断造成组织损伤并触发修复循环，最终为肿瘤生长与存活创造有利条件。cHL中EET形成与组织纤维化的强相关性与此概念一致，纤维化是免疫抑制性促肿瘤微环境的关键特征。
5.3 肿瘤微环境中EET功能的环境决定因素
EETs在肿瘤微环境中最终发挥抑瘤还是促瘤作用，并非由其单一固有属性决定，而是取决于多种环境因素。肿瘤本身的特征是最重要的决定因素之一，包括肿瘤类型、解剖位置及免疫微环境组成。例如在cHL的结节硬化亚型中已明确检测到EETs，但在其他淋巴瘤亚型或实体瘤中的功能可能存在显著差异。EET释放的时机、幅度与持续时间也至关重要：在肿瘤早期发展或免疫治疗启动时，适度的EET形成可能有助于启动抗肿瘤免疫；而在晚期肿瘤或慢性炎症条件下，过度且持续的EET释放更可能驱动免疫抑制与纤维化。肿瘤细胞与微环境中其他细胞组分的相互作用进一步塑造EETs的功能结局。肿瘤细胞可分泌IL-5、CCL11等因子主动招募并活化嗜酸性粒细胞，诱导EET形成，而T细胞与肿瘤相关巨噬细胞可通过与嗜酸性粒细胞的串扰，调控EET生成及其下游效应。一项泛癌分析显示，EET相关基因表达与PD-1、CTLA-4的配体等多个T细胞共抑制分子呈正相关；EET评分较高的肿瘤微环境中包含更多免疫抑制性M2型巨噬细胞，但细胞毒性CD8+ T细胞与NK细胞较少，提示EETs可能与免疫抑制微环境的建立相关。此外，靶向嗜酸性粒细胞活化相关通路（如IL-5、IL-5RA、CCL11、IL-33）的抑制剂在破坏EET相关疾病模块的能力中排名靠前，提示靶向这些通路可能改变EETs的功能平衡，进而影响肿瘤结局。总体而言，要将EETs纳入癌症免疫治疗，必须解决的核心问题是EETs的功能转换机制，以及特定肿瘤背景下调控其功能的上游网络。
6 肠道微生物群-神经免疫-EET轴与ICI疗效及irAEs的机制与临床证据
肠道微生物群-神经免疫-EET轴可能通过调控癌症-免疫循环、调节嗜酸性粒细胞活化与EET形成、重塑肿瘤微环境及控制irAEs等多种相互关联的机制影响肿瘤免疫治疗。本部分整合了与ICI疗效及治疗相关毒性相关的机制假说、临床前观察及临床或转化证据，提供清晰的循证框架。
6.1 与癌症-免疫循环的机制关联
通过调控嗜酸性粒细胞活性与EET形成，肠道微生物群-神经免疫轴可能影响癌症-免疫循环的多个步骤。在启动阶段，EET形成可能发挥环境依赖性效应。一方面，EETs是活化嗜酸性粒细胞释放的DNA基细胞外结构，通过捕获并损伤异常细胞，EETs可能参与肿瘤细胞裂解与肿瘤相关抗原释放，这些抗原随后可被抗原提呈细胞（尤其是树突状细胞）摄取与加工，支持适应性抗肿瘤免疫应答的启动。神经免疫介质可能进一步调控这一过程：例如降钙素基因相关肽（CGRP）已被证实可通过CGRP-RAMP1信号通路调控免疫细胞功能，在外周组织中，感觉神经元来源的CGRP可与组织驻留或共生菌特异性T细胞通讯，调控其活化状态。推测类似的神经免疫串扰可能存在于肿瘤微环境中，潜在影响抗原提呈细胞成熟、T细胞启动及癌症-免疫循环启动的效率，但这种从外周炎症模型到肿瘤相关EET调控的外推仍有待直接证实。在效应阶段，EETs及其相关组分可调控肿瘤浸润淋巴细胞（尤其是CD8+ T细胞）。过度EET形成可将组蛋白与嗜酸性粒细胞颗粒蛋白释放至局部微环境，从而促进炎症、组织损伤、ECM重塑与免疫抑制，这些变化可能损害CD8+ T细胞的浸润、扩增与细胞毒性，抵消抗PD-1/PD-L1治疗恢复T细胞效应功能的初衷。反之，适度且调控良好的EET形成可能促进抗原暴露与免疫细胞招募，在特定背景下支持抗肿瘤免疫。乙酰胆碱介导的胆碱能抗炎信号也可能影响肿瘤免疫微环境：通过α7nAChR相关通路，乙酰胆碱可抑制炎性细胞因子释放，并调控髓系来源抑制细胞（MDSCs）与Tregs等免疫抑制细胞群，由于MDSCs与Tregs是免疫抑制与ICI耐药的主要贡献者，增强胆碱能抗炎信号可能有助于缓解局部免疫抑制，改善ICI疗效，但胆碱能信号、EET形成与ICI应答之间的直接机制关联仍缺乏充分证据，有待进一步实验验证。
6.2 支持微生物群与神经免疫依赖性免疫调控的临床前证据
临床前研究为肠道菌群可调控抗肿瘤免疫与ICI疗效提供了实验证据。无菌小鼠与抗生素处理小鼠模型显示，肠道菌群耗竭或缺失可显著改变宿主抗肿瘤免疫应答，降低对ICIs的反应性。微生物代谢产物（尤其是SCFAs）可通过调控固有与适应性免疫细胞塑造全身免疫平衡，支持菌群来源信号可影响肿瘤免疫治疗免疫背景的概念。实验研究还表明神经通路参与抗肿瘤免疫调控：迷走神经切断术、神经受体阻断及涉及肿瘤相关神经组分的模型显示，神经免疫信号可影响免疫细胞招募、细胞因子生成及肿瘤进展。肿瘤内神经组分（如施万细胞）可通过FN1等信号通路与癌细胞相互作用，促进肿瘤进展并潜在影响免疫治疗应答。此外，多巴胺、去甲肾上腺素等神经递质可通过调控免疫检查点表达与免疫细胞功能，促进肿瘤免疫逃逸，并在某些情况下与ICI耐药相关。过继转移实验进一步支持菌群依赖性全身免疫调控的作用：将携带特定菌群小鼠的血清或免疫细胞转移至受体小鼠，可部分重现或改变肿瘤生长表型，提示菌群来源信号影响远端部位（包括肿瘤微环境）免疫细胞的招募与功能，该过程可能涉及嗜酸性粒细胞活化与EET形成，但多数现有研究仅涉及该通路的单个组分，尚未在单一实验系统中证实从菌群失调到神经免疫活化、EET调控异常再到ICI疗效改变的完整序列。综上，临床前证据支持肠道菌群组成、微生物代谢产物、神经信号与免疫细胞活性共同塑造抗肿瘤免疫的模型，但直接证实肠道微生物群-神经免疫调控与肿瘤免疫治疗中EET形成的具体实验证据仍然有限，因此该轴目前应被视为机制合理但尚未完全验证的调控框架。
6.3 ICI治疗患者的临床与转化证据
人体研究进一步支持肠道菌群在肿瘤免疫治疗中的临床相关性。接受ICIs治疗的癌症患者肠道菌群测序显示，应答者与无应答者的菌群组成存在明显差异，多个队列中，SCFA产生菌（包括产丁酸盐菌）的丰度较高与免疫治疗结局改善及生存期延长相关，SCFAs可能通过维持肠屏障完整性、限制全身炎症及调控髓系细胞与淋巴细胞功能参与这些效应。嗜酸性粒细胞相关参数也成为ICI治疗患者的候选生物标志物：外周血嗜酸性粒细胞计数、瘤内嗜酸性粒细胞浸润、活化标志物及ECP、EDN等EET相关蛋白正被越来越多地研究作为ICI疗效或毒性的预测指标。在黑色素瘤及其他接受ICIs治疗的癌症中，较高的基线嗜酸性粒细胞计数或治疗后嗜酸性粒细胞升高与较长的无进展生存期及总生存期相关，这些观察结果提示嗜酸性粒细胞在特定临床背景下可能参与有益的抗肿瘤免疫应答，但本身并不能确立EETs的直接作用。临床观察也间接提示神经免疫轴参与免疫治疗结局：回顾性分析显示，患有某些神经系统疾病（如副肿瘤性神经综合征）或接受神经活性药物（包括部分精神类药物）治疗的患者，其免疫治疗结局可能存在差异，副肿瘤性神经综合征源于抗肿瘤免疫应答与神经系统的交叉反应，与特定肿瘤基因改变及显著的免疫浸润相关，这些发现凸显了神经抗原、免疫活化与肿瘤免疫之间的密切相互作用。
6.4 对ICI疗效与免疫相关不良反应的启示
除影响ICI疗效外，肠道微生物群-神经免疫-EET轴失调还可能参与irAEs的发生。ICIs常诱发结肠炎、肺炎、皮炎等irAEs，受累组织常显示淋巴细胞、巨噬细胞及嗜酸性粒细胞的浸润与活化。推测在菌群失调条件下，异常微生物代谢产物与抗原信号可通过体循环、肠神经系统及自主或感觉神经通路传递至肺、皮肤、结肠等外周器官，活化神经末梢释放P物质、CGRP等神经肽，作用于组织驻留嗜酸性粒细胞，促进其活化、迁移与EET释放。过度且失控的EET形成可进一步放大局部炎症与组织损伤，参与肺炎、皮炎、结肠炎等irAEs的病理特征，该序列具有生物学合理性，但主要来自神经免疫与嗜酸性粒细胞生物学推论，其在irAE发病机制中的直接作用仍需进一步验证。因此，调控肠道微生物群-神经免疫轴可能成为改善ICI疗效并降低治疗相关毒性的策略。菌群导向干预（包括饮食调整、益生菌、益生元、选择性抗生素策略及FMT）可能有助于恢复菌群平衡，减少病理性炎症信号。同时，神经免疫干预（如CGRP-RAMP1阻断或胆碱能信号调控）可能有助于限制过度组织炎症，同时保留抗肿瘤免疫。未来研究需明确这些干预措施是否能选择性抑制病理性EET形成，而不损害有益的嗜酸性粒细胞介导的免疫监视。总体而言，整合证据提示肠道微生物群-神经免疫-EET轴可能在多个层面影响肿瘤免疫治疗：塑造全身免疫基调、调控嗜酸性粒细胞活化、修饰肿瘤微环境、改变ICI疗效及参与irAEs发生。但目前最有力的证据支持该网络内的单个关联，而非作为单一实验验证机制的完整通路。因此，未来需要机制与临床研究直接验证靶向该轴是否能改善ICI疗效并降低治疗相关毒性。
7 治疗转化与未来展望
靶向肠道微生物群-神经免疫-EET轴的治疗策略可能为改善肿瘤免疫治疗提供补充途径。从概念上，这些策略可分为三大类：肠道菌群调控、神经免疫信号干预及EET形成或功能的直接调控。尽管部分方法已显示出转化潜力，但大多仍处于早期开发阶段，其疗效、安全性与患者选择标准仍需在精心设计的临床前与临床研究中进一步验证。
7.1 菌群靶向干预
菌群靶向干预包括益生菌、益生元、合生元及FMT，旨在恢复菌群多样性、增强有益代谢产物生成并重塑宿主免疫应答。特定益生菌株（如乳杆菌属、双歧杆菌属）可调节肠道菌群组成并影响宿主免疫功能。在肿瘤免疫治疗背景下，部分人群研究显示益生菌使用与临床结局改善相关，例如非小细胞肺癌患者在ICI治疗期间接受益生菌干预，据报道与较长的总生存期及无进展生存期相关。机制上，这些效应可能涉及菌群组成改变、免疫调节代谢产物生成增加及CD8+ T细胞等效应免疫细胞活化增强。除常规益生菌外，特定细菌产物或定义菌株也可能影响ICI疗效，例如丁酸梭菌MIYAIRI 588联合抗生素可改善抗PD-1治疗效果，可能通过改变肠道菌群组成（包括乳杆菌属、颤螺旋菌科、毛螺菌科丰度变化）实现。抗性淀粉等益生元及合生元策略可通过选择性促进有益菌生长、增加SCFAs等代谢产物生成，进一步支持菌群平衡，为免疫与神经免疫调控提供代谢基础。一项结直肠癌研究中，含菊粉的口服化疗微球重塑了肠道菌群，增加了有益菌属丰度，抑制了化疗相关的NET形成，促进了肿瘤微环境中T细胞浸润，增强了抗PD-1治疗疗效，尽管该研究聚焦于NETs而非EETs，但为菌群靶向干预可调控胞外诱捕网相关肿瘤免疫、改善放化疗免疫治疗效果提供了相关证据。FMT是重构肠道菌群的更全面策略，在肿瘤免疫治疗中，FMT既被探索用于改善ICI疗效，也被作为ICI相关结肠炎的潜在干预手段，通过恢复菌群多样性、减少菌群失调相关炎症，帮助部分患者重建免疫稳态。但其在癌症免疫治疗中的应用尚未像复发性艰难拟梭菌感染那样标准化，供体选择、给药途径、与ICI治疗的时间间隔、长期安全性及转移不良微生物特征的风险均需仔细评估。除活微生物干预外，靶向菌群来源信号通路的小分子或代谢物策略可能提供更可控的方法，SCFAs（尤其是丁酸盐）具有抗炎与免疫调节作用，治疗性调控SCFA生成或受体介导的信号传导可能有助于微调肿瘤免疫微环境。未来整合宏基因组学、代谢组学、转录组学与免疫谱分析的研究，对于识别预测治疗应答的菌群来源特征、设计个体化菌群干预方案具有重要意义。
7.2 神经免疫靶向干预
靶向神经免疫信号的干预是调控抗肿瘤免疫与治疗相关炎症的另一潜在策略。迷走神经刺激（VNS）及相关生物电子方法可激活胆碱能抗炎通路，抑制促炎细胞因子释放，调控全身与组织水平免疫应答。在肿瘤免疫治疗中，VNS可能有助于调控肿瘤微环境中的炎症基调，从而支持免疫效应细胞功能，但直接证据显示VNS通过调控嗜酸性粒细胞或EETs改善ICI疗效仍然有限，这一可能性需在未来的肿瘤特异性模型中检验。VNS还可能影响大脑功能连接，其部分生物学效应与皮层网络活动改变相关。无创经皮方法（包括经皮耳迷走神经刺激（taVNS））为调控迷走神经活性提供了临床可行的方法，taVNS已显示对情绪加工与认知功能的调控效应，可能通过应激相关神经免疫通路间接影响免疫状态，但这些效应能否转化为抗肿瘤免疫改善或免疫治疗相关毒性降低，仍有待确定。药理靶向神经免疫受体可提供更通路特异性的干预：α7nAChR激动剂可通过抑制巨噬细胞等免疫细胞促炎介质生成，模拟迷走神经抗炎信号的多个方面；同时，5-HT受体参与复杂的神经免疫调控，调控特定5-HT受体亚型可能影响T细胞分化、细胞因子生成及肿瘤微环境的炎症状态。这些方法理论上可通过减少免疫抑制性炎症或改善效应免疫细胞功能，与ICIs形成互补。但神经免疫受体调控的效应很可能依赖于肿瘤类型、疾病分期、神经支配模式及免疫背景，因此未来研究需阐明这些通路的肿瘤特异性作用，并开发最大化免疫获益、最小化全身不良反应的递送策略。
7.3 EET靶向策略与生物标志物指导的转化
直接调控EET形成是第三个治疗方向。由于EETs兼具保护与病理功能，治疗策略应旨在抑制过度或有害的EET形成，同时保留有益的嗜酸性粒细胞介导的免疫监视。PAD4介导的组蛋白瓜氨酸化是染色质解聚与胞外诱捕网形成的关键事件，因此药理抑制PAD4可能减少病理性EET形成，限制EET相关的组织损伤与炎症，潜在减弱肿瘤促间质重塑。但PAD4抑制在癌症免疫治疗中的后果需谨慎评估，因为广泛抑制胞外诱捕网形成也可能损害宿主防御或有益的抗肿瘤免疫机制。工程化嗜酸性粒细胞或仿生EET样平台是更具探索性但概念上具有吸引力的策略：受工程化微生物与细胞疗法进展启发，理论上可对嗜酸性粒细胞进行改造，使其表达抗肿瘤细胞因子、抗体片段、免疫检查点调节剂或药物递送组件，并定向至肿瘤部位。在此框架下，工程化嗜酸性粒细胞或EET样支架可在肿瘤微环境中局部递送治疗分子，提高区域药物浓度，并招募或活化其他免疫细胞。但目前这些方法大多处于概念或临床前阶段，其可行性、特异性、安全性与可控性在临床转化前需严格评估。生物标志物指导的患者分层对EET靶向策略的临床转化至关重要，候选生物标志物可包括外周或瘤内嗜酸性粒细胞计数、ECP与EDN等嗜酸性粒细胞颗粒蛋白、瓜氨酸化组蛋白、线粒体DNA及其他EET相关分子特征。将这些标志物与菌群组成、微生物代谢物谱、神经免疫特征及肿瘤免疫表型整合，可能有助于识别最可能从菌群调控、神经免疫干预、PAD4抑制或工程化细胞策略中获益的患者，也有助于区分EETs主要支持抗肿瘤免疫的患者群体与过度EET形成导致炎症、纤维化、免疫抑制或irAEs的患者群体。总体而言，肠道微生物群-神经免疫-EET轴的治疗转化应遵循环境依赖性与循证策略：菌群靶向治疗可恢复代谢与免疫平衡；神经免疫干预可调控炎症基调与免疫细胞功能；EET靶向策略可抑制病理性胞外诱捕网形成或利用嗜酸性粒细胞生物学进行药物递送。核心挑战在于确定如何联合这些干预措施以增强ICI疗效，同时降低治疗相关毒性。未来研究应优先考虑机制验证、标准化生物标志物开发、合理患者选择及前瞻性临床试验，以确定靶向该轴是否能为肿瘤免疫治疗带来临床获益。
8 结论
肠道微生物群-神经免疫轴是一个整合调控网络，连接环境信号、微生物代谢、神经活动、免疫稳态及肿瘤相关免疫应答。通过微生物代谢产物、神经递质、神经肽与免疫介质的相互作用，该轴可影响嗜酸性粒细胞活化及EETs的形成与功能。现有证据表明，EETs在肿瘤免疫中发挥环境依赖性效应，可能同时参与抗肿瘤免疫活化与促肿瘤炎症、纤维化、免疫抑制及治疗相关毒性。本综述提出的核心概念是，EET的功能不能脱离其周围微环境独立解读：肿瘤类型、疾病分期、菌群组成、神经免疫信号状态、间质重塑及肿瘤微环境的免疫细胞组成，可能共同决定EETs是支持抗肿瘤免疫，还是参与病理性组织重塑与免疫逃逸。这种环境依赖性解读有助于调和不同肿瘤模型与临床背景下的看似矛盾的研究结果。因此，未来研究应在整合框架下评估EET生物学，该框架需纳入菌群组成、微生物代谢物谱、神经信号、嗜酸性粒细胞活化状态及局部肿瘤免疫特征。肠道微生物群-神经免疫-EET轴也为理解ICI疗效与irAEs的个体间差异提供了概念基础：该框架不再仅关注肿瘤细胞与T细胞应答，而是将肠道微生物群、自主与感觉神经通路及嗜酸性粒细胞等髓系免疫组分纳入更广泛的调控系统，这有助于开发多维生物标志物，整合菌群来源特征、神经免疫介质、嗜酸性粒细胞相关参数、EET相关标志物及肿瘤免疫表型，以改善ICI疗效与毒性的预测。在治疗层面，靶向该轴的干预可为优化肿瘤免疫治疗提供补充策略：菌群导向方法（包括饮食调整、益生菌、益生元、合生元及FMT）有助于恢复微生物与代谢平衡；神经免疫干预（包括迷走神经、胆碱能、血清素能或神经肽介导的信号调控）可调控炎症基调与免疫细胞功能；EET导向策略（如PAD4抑制或生物标志物指导的嗜酸性粒细胞活性调控）有助于限制病理性EET形成，同时保留有益的免疫监视。但这些方法处于不同的实验与临床开发阶段，其疗效与安全性需严格验证。仍有若干关键问题尚未解决：首先，需更精确地界定菌群代谢产物调控参与EET形成的神经细胞与免疫细胞的受体及下游信号通路；其次，神经递质与神经肽调控嗜酸性粒细胞活化、EET释放及肿瘤免疫应答的直接机制需实验验证；第三，需开展前瞻性临床研究，确定菌群谱、神经免疫介质、嗜酸性粒细胞计数、EET相关标志物或其组合是否能可靠预测ICI疗效或irAE风险；最后，微生物学、神经科学、免疫学与肿瘤学的跨学科合作，对将该新兴调控框架转化为临床实用干预措施至关重要。综上，本综述强调肠道微生物群-神经免疫-EET轴是肿瘤免疫与免疫治疗结局的潜在多层次调控者。尽管连接该轴所有成分的直接证据仍不完整，但现有数据支持一个生物学合理的框架：菌群来源信号、神经调控与嗜酸性粒细胞效应机制汇聚，共同塑造肿瘤免疫微环境。未来需开展更多机制与临床研究，以确定靶向该轴是否能改善ICI疗效、降低治疗相关毒性，并为更个体化的癌症免疫治疗做出贡献。
