《INTERNATIONAL JOURNAL OF GERIATRIC PSYCHIATRY》：Dementia Risk With Combined Statin and Antihypertensive Drugs That Increase Versus Decrease Angiotensin-II Formation: Findings From the 45 and Up Study
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背景：高血压和血脂异常是痴呆的关键可改变危险因素，他汀类药物和降压药物（AHMs）的联合使用可能提供保护性益处。然而，关于特定组合的证据仍然有限。本研究探讨了痴呆风险与使用他汀类药物联合促进血管紧张素II（Ang-II）形成的降压药物（增加Ang-II形成的药
背景：高血压和血脂异常是痴呆的关键可改变危险因素，他汀类药物和降压药物（AHMs）的联合使用可能提供保护性益处。然而，关于特定组合的证据仍然有限。本研究探讨了痴呆风险与使用他汀类药物联合促进血管紧张素II（Ang-II）形成的降压药物（增加Ang-II形成的药物）相比，他汀类药物联合抑制Ang-II形成的降压药物（减少Ang-II形成的药物）之间的关联。方法：这是一项前瞻性研究，使用了45 and Up研究队列的数据，该队列是澳大利亚新南威尔士州的一个大型人群基础队列。纳入年龄≥45岁且患有高血压和血脂异常的参与者，前提是他们同时使用他汀类药物和降压药物（AHMs）。暴露组定义为使用他汀类药物联合促进Ang-II形成的降压药物（血管紧张素II受体阻滞剂[ARBs]、噻嗪类利尿剂和二氢吡啶类钙通道阻滞剂[DHP CCBs]）或使用他汀类药物联合抑制Ang-II形成的降压药物（血管紧张素转换酶抑制剂[ACEIs]、β受体阻滞剂[BBs]和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂[非DHP CCBs]）。药物暴露根据覆盖天数比例（PDC≥80%）确定。使用1:1配对倾向评分匹配平衡两组基线特征。采用Cox比例风险模型估计风险比（HRs），并调整饮食、体力活动、合并症和合并用药。结果：在34,610名匹配参与者中（每组17,305人；平均年龄[标准差（SD）]为65.8（8.8）岁；平均随访时间（SD）为12.4（5.1）年），使用他汀类药物联合促进Ang-II形成的降压药物与痴呆风险降低12%（HR, 0.88; 95% CI, 0.79–0.98）和全因死亡率降低13%（HR, 0.87; 95% CI, 0.82–0.93）相关，相比于他汀类药物联合抑制Ang-II形成的降压药物组合。瑞舒伐他汀或阿托伐他汀联合促进Ang-II形成的降压药物（分别为HR, 0.43; 95% CI, 0.36–0.50 和 HR, 0.74; 95% CI, 0.64–0.84）相比于辛伐他汀联合促进Ang-II形成的降压药物带来更大益处。效果在男女中一致，保护性关联仅在65–74岁年龄组中观察到，且涉及ARBs的组合显示出优于ACEIs的益处。研究结果在敏感性分析中稳健，包括应用死亡竞争风险模型。结论：他汀类药物联合促进Ang-II形成的降压药物（特别是瑞舒伐他汀或阿托伐他汀联合ARB）的联合治疗与较低的痴呆风险相关，提示认知益处可能指导治疗选择。未来的随机试验应确认这些发现并探索潜在机制。
研究人员在《INTERNATIONAL JOURNAL OF GERIATRIC PSYCHIATRY》上发表的论文探讨了痴呆风险与联合使用他汀类药物和不同降压药物（AHMs）的关系。研究背景是痴呆作为复杂神经退行性疾病，其关键可改变危险因素包括高血压和血脂异常，而他汀类药物和降压药物的联合使用可能提供保护性益处，但针对特定组合的证据有限，且既往研究存在随访期短、暴露定义不严格、未充分调整混杂因素等问题。因此，研究人员开展了一项前瞻性队列研究，利用澳大利亚45 and Up研究队列（涵盖267,357名年龄≥45岁的成人，数据来源包括新南威尔士州住院、急诊、精神卫生门诊及药物福利计划（PBS）等链接数据），纳入明确诊断为高血压和血脂异常且同时使用他汀和降压药物的参与者，旨在全面评估他汀与所有主要降压药物（分为促进血管紧张素II（Ang-II）形成的AHMs，包括血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）、噻嗪类利尿剂和二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DHP CCBs）；以及抑制Ang-II形成的AHMs，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）、β受体阻滞剂（BBs）和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（非DHP CCBs））联合使用对痴呆风险的影响。研究得出主要结论：与使用他汀联合抑制Ang-II的AHMs相比，使用他汀联合促进Ang-II的AHMs与痴呆风险降低12%（HR, 0.88; 95% CI, 0.79–0.98）和全因死亡率降低13%（HR, 0.87; 95% CI, 0.82–0.93）相关，其中瑞舒伐他汀或阿托伐他汀联合促进Ang-II的AHMs（尤其是ARBs）效果最显著，而普伐他汀无益甚至增加风险。该研究具有重要的临床意义，提示靶向特定药物组合可能为痴呆预防提供策略。
研究人员为开展研究主要使用了以下关键方法：基于45 and Up研究队列（澳大利亚新南威尔士州人群基础队列，样本量来源于267,357名≥45岁成人），通过药物福利计划（PBS）分发记录确定药物暴露，以覆盖天数比例（PDC）≥80%定义良好依从性；采用1:1倾向评分匹配（PSM）平衡暴露组（他汀+促进Ang-II的AHMs vs. 他汀+抑制Ang-II的AHMs）的基线特征（年龄、性别、吸烟史、随访时长）；使用Cox比例风险模型估计风险比（HRs），调整饮食、体力活动、合并症（如糖尿病、冠心病、卒中、抑郁等）及合并用药（如抗血小板药、抗凝药、抗胆碱能药等）；进行亚组分析（性别、年龄、特定RAS类药物）和多项敏感性分析（排除仅基于用药诊断、Fine-Gray竞争风险模型、按他汀类型匹配、按主要合并症匹配）。
研究结果部分如下：
**患者选择和匹配流程**：通过纳入排除标准及1:1倾向评分匹配，最终纳入17,305名他汀联合促进Ang-II的AHMs使用者和17,305名他汀联合抑制Ang-II的AHMs使用者，匹配后平均年龄65.8岁，平均随访12.4年，女性占47.9%。
**基线特征比较**：匹配前两组在年龄、性别、吸烟史、随访时长、合并症（如心力衰竭、冠心病、心房颤动）及合并用药（抗凝药、抗血小板药）等方面存在显著差异；匹配后所有协变量的标准化均值差（ASMD）均降至<0.1，表明基线特征均衡。
**痴呆和死亡率发生率（未匹配组）**：在未匹配队列中，他汀联合促进Ang-II的AHMs组痴呆发生率（6.2 vs. 8.6/1000人年）、全因死亡率（17.2 vs. 28.0/1000人年）和痴呆相关死亡率（2.4 vs. 3.5/1000人年）均显著低于他汀联合抑制Ang-II的AHMs组（所有p<0.001）。
**痴呆、全因死亡和痴呆相关死亡风险**：在完全调整的Cox回归中，他汀联合促进Ang-II的AHMs组相比抑制组，痴呆风险降低12%（HR, 0.88; 95% CI, 0.79–0.98; p=0.019），全因死亡风险降低13%（HR, 0.87; 95% CI, 0.82–0.93; p<0.001），但痴呆相关死亡风险无显著差异（HR, 0.91; 95% CI, 0.75–1.11; p=0.354）。
**特定他汀与Ang-II调节剂的组合**：以辛伐他汀联合促进Ang-II的AHMs为参照，瑞舒伐他汀联合促进Ang-II的AHMs（HR, 0.43; 95% CI, 0.36–0.50）和阿托伐他汀联合促进Ang-II的AHMs（HR, 0.74; 95% CI, 0.64–0.84）与痴呆风险降低显著相关，而普伐他汀联合促进Ang-II的AHMs（HR, 1.31; 95% CI, 1.05–1.63）与风险增加相关。在抑制Ang-II的AHMs组中也观察到类似模式。
**性别、年龄和药物类别亚组分析**：性别分层显示，无论男女，他汀联合促进Ang-II的AHMs均与较低痴呆风险相关（女性HR, 0.69; 男性HR, 0.77），无显著交互作用（p
交互=0.403）。年龄分层显示，仅65–74岁年龄组中风险显著降低（HR, 0.89; 95% CI, 0.79–0.99）。在RAS药物亚类中，他汀联合ARB的使用者相比他汀联合ACEI的使用者，痴呆风险降低26%（HR, 0.74; 95% CI, 0.62–0.88）。
**敏感性分析**：排除仅基于用药诊断的高血压或血脂异常患者后，结果不变（HR, 0.83）。考虑死亡竞争风险后结果一致（亚分布HR, 0.86）。按他汀类型平衡后，模式与主分析一致。按主要合并症匹配后，他汀联合促进Ang-II的AHMs仍与较低痴呆风险相关（HR, 0.86），且瑞舒伐他汀和阿托伐他汀联合两类AHMs均显示保护作用，普伐他汀联合促进Ang-II的AHMs风险增加（HR, 1.50）。
**特定他汀与ARB和ACEI的组合**：以辛伐他汀联合ARB为参照，瑞舒伐他汀联合ARB（HR, 0.38）和阿托伐他汀联合ARB（HR, 0.67）与更低痴呆风险相关，普伐他汀联合ARB无显著差异。以辛伐他汀联合ACEI为参照，瑞舒伐他汀或阿托伐他汀联合ACEI或ARB均显示保护作用，而普伐他汀或辛伐他汀联合ACEI无显著差异。
讨论部分总结：研究人员发现，与使用他汀联合抑制Ang-II的AHMs相比，使用他汀联合促进Ang-II的AHMs（特别是瑞舒伐他汀或阿托伐他汀联合ARBs）与痴呆风险降低12%和全因死亡率降低13%相关，且效果在65–74岁年龄组最显著，ARBs优于ACEIs。该研究是首个系统评估所有主要降压药物与他汀联合使用对痴呆风险影响的研究，具有最长随访期（平均12.4年）和严格暴露定义（PDC≥80%），并调整了饮食、体力活动等关键混杂因素。结果在多项敏感性分析中稳健，提示不同他汀和降压药物的神经保护潜力存在差异，可能源于他汀的降脂强度、多效性（如抗炎、改善内皮功能）以及降压药物对肾素-血管紧张素系统（RAS）的不同调节作用。研究强调，需在随机试验中进一步验证，并探索血脑屏障穿透和RAS调节等机制。研究结论翻译如下：在这组患有高血压和血脂异常的成人大型队列中，持续使用他汀类药物联合促进Ang-II形成的降压药物（AHMs）与较低的痴呆风险和全因死亡率相关，相比于使用他汀类药物联合抑制Ang-II形成的降压药物（AHMs）的组合。瑞舒伐他汀或阿托伐他汀，特别是与ARBs联合使用时，是最具保护作用的他汀类药物，而普伐他汀则无益甚至可能有害。这些发现强调了特定他汀和降压药物组合对心血管保护的相关性，并突出了进一步研究阐明其在痴呆预防中潜在作用的必要性。
