淋巴管内皮细胞（LECs）衬覆于淋巴管系统，支撑间质液引流、脂质转运和免疫细胞运输。除这些经典功能外，近期研究现已认识到LECs是异质性、空间组织的内皮调节因子，它们在维持淋巴特性的同时采用组织、节段和疾病相关的状态。谱系追踪、多组学、功能成像和扰动研究的进展将LECs异质性与引流控制、免疫监视、抗原处理、代谢稳态和组织修复联系起来。尽管取得了这些进展，但缺乏一个统一的框架来解释发育起源、组织微环境和上下文依赖性状态转变如何共同塑造LECs在生理和疾病中的功能。在本综述中，研究人员总结了LECs在淋巴网络中的发育起源、身份维持机制和结构部署。然后讨论了专门化LEC状态如何在稳态下协调淋巴运输、免疫监视和外周耐受。进一步研究了上下文依赖性LEC重编程如何促进淋巴疾病、炎症和自身免疫、癌症、心脏代谢疾病以及中枢神经系统功能障碍。最后，强调了转化性LEC靶向治疗的挑战和机遇。总之，这种以状态为中心的框架将LECs重新定义为组织稳态和疾病进展的可调控调节因子，为精准淋巴医学提供了概念基础。
1 引言
淋巴管内皮细胞（LECs）构成淋巴管系统的细胞界面。历史上，其生物学重要性主要通过淋巴系统最显著和经典的功能来解释，包括间质液摄取、组织液回流和淋巴引流。然而，这一观点现已不足以解释LECs在组织组织、器官稳态和疾病进展中的更广泛调控作用。近期进展通过发育谱系追踪、单细胞和空间多组学分析以及功能研究，揭示了LECs的显著异质性，并证明了它们积极参与抗原呈递、免疫耐受和微环境适应，而非仅作为被动导管。这些发现共同将领域焦点从以结构为中心的淋巴管视角转向以状态为中心的LEC生物学理解。核心含义是淋巴结构不等同于淋巴功能：类似形态变化可能反映根本不同的生物学状态，取决于组织背景、疾病阶段和LECs的潜在状态。因此，关键问题不再是淋巴管是否形成或退化，而是LEC状态如何建立、维持和动态重编程，以及这些转变如何塑造核心生理过程。本综述围绕LEC谱系、分子身份、细胞状态、功能和疾病重塑之间的关系展开，首先探讨LEC身份如何从多样发育起源建立、由核心分子程序稳定并多样化为解剖分布状态，然后讨论稳态下LEC的主要生理功能，接着考虑LEC程序如何在主要疾病环境中被重构，最后强调新兴治疗策略和基于成像的转化机会。
2 淋巴管内皮的发育和表征
淋巴内皮传统上由其胚胎发生、经典标志物和特征性血管形态来定义。本节综合了三个相互关联主题的当前理解：LEC身份的分子规格、身份在谱系多样化中的稳定化，以及不同LEC状态在专门化运输网络中的部署。
2.1 淋巴管系统的个体发生和形态发生
2.1.1 谱系规格和身份维持
经典范例提出LECs主要起源于主静脉中特化的静脉内皮细胞亚群，这些细胞出芽形成原始淋巴囊，随后产生早期淋巴管系统。关键证据来自Prospero同源框1（PROX1），它选择性标记承诺淋巴命运的初始静脉内皮细胞，并启动淋巴发育程序。在早期规格步骤中，SRY-box转录因子18（SOX18）与核受体亚家族2组F成员2（NR2F2）协作诱导PROX1表达，从而启动LEC分化。一旦诱导，PROX1作为分子锚，通过维持一系列经典标志物（包括Fms相关受体酪氨酸激酶4（FLT4）/血管内皮生长因子受体3（VEGFR3）、神经毡蛋白2（NRP2）、平足蛋白（PDPN）和淋巴管透明质酸受体1（LYVE1））来稳定淋巴程序，将初始命运规格与长期淋巴身份维持联系起来。
2.1.2 淋巴床的嵌合起源
近期谱系追踪研究揭示了淋巴系统的嵌合性质，证明在皮肤、肠系膜和心脏等器官中，LECs还可源自非静脉来源，包括间充质或造血内皮相关群体，以及ISL LIM同源盒1+第二心野细胞。证据进一步表明，早期LECs的一个子集可直接从旁轴中胚层起源的ETV2+PROX1+间充质祖细胞规格而来。因此，淋巴发育遵循器官特异性镶嵌模型：虽以静脉起源为主，但由多样祖细胞来源补充，以满足不同组织微环境的独特生理需求。
2.1.3 网络扩展、分离和特化
一旦LEC命运规格，原始网络在血管内皮生长因子C（VEGFC）–VEGFR3轴控制下扩展。此过程需要含胶原蛋白和钙结合EGF结构域的蛋白1（CCBE1）以及含血小板反应蛋白基序的去整合素和金属蛋白酶3（ADAMTS3）对VEGFC进行蛋白水解成熟。一个关键发育检查点是淋巴系统与静脉系统的物理和功能分离，由血小板–LEC相互作用和PDPN信号介导。发育随后从扩展转向层次重塑，其中淋巴流、生长因子信号和流响应转录程序驱动集合管成熟和腔内瓣膜启动。重要的是，集合管的全功能仅在抗反流瓣膜装置后期成熟后获得。空间模式化增加了另一层：NRP2增强VEGFC依赖性出芽行为，而导向信号（如信号素3F（SEMA3F）和信号素3G（SEMA3G））限制过度分支并帮助定义淋巴寻路边界。C–X–C基序趋化因子配体12（CXCL12）–C–X–C趋化因子受体4型（CXCR4）信号以背景依赖性方式调节淋巴出芽、迁移和瓣膜相关发育。该程序的顶点是器官特异性运输界面的出现，包括特化于脂质运输的肠道乳糜管、优化于免疫细胞运输的淋巴样LECs以及定制于间质清除的皮肤淋巴管。
2.2 LECs的分子身份和组织化异质性
LEC身份并非静态标志物集合，而是维持核心淋巴特征同时允许不同组织环境中特化所需的稳定化分子程序。
2.2.1 核心LEC身份程序和经典标志物
PROX1作为主要调节因子驱动淋巴内皮规格和终生身份维持，其丢失足以将LECs重编程为血液内皮表型。然而，维持淋巴身份并非仅依赖PROX1：ETS转录因子ERG（ERG）和Fli-1原癌基因ETS转录因子（FLI1）的协同活性对于维持成年血管中淋巴完整性、转录上不同的LEC群体和核心淋巴基因程序是必需的。PROX1–VEGFR3反馈回路将转录身份与受体水平淋巴命运稳定化联系起来，表明身份维持由相互调节相互作用强化。从分子鉴定角度，VEGFR3/FLT4、LYVE1和PDPN仍是区分LECs与血液内皮细胞（BECs）最广泛使用的经典标志物，NRP2也常被纳入此框架。
2.2.2 单细胞和空间组学揭示LECs内部异质性
单细胞和空间研究显示LEC异质性按解剖位置、血管节段和器官背景组织。最清晰的证据来自淋巴结，小鼠和人类分析识别出包膜下窦顶壁和底壁、髓窦和皮质淋巴微环境中的不同LEC群体。空间信息揭示LEC状态在生理上按位置组织：顶部LECs（cLECs）和底部LECs（fLECs）占据特定微观解剖位点，具有抗原存档能力和特征性免疫相互作用程序。在发育心脏中，单核多组学分析识别出与心外膜和冠状动脉微环境相关的心脏LEC群体。在成年皮肤中，3D成像结合单细胞转录组学揭示了层次性毛细管到集合管组织以及两个不同的瓣膜LEC簇。这些发现表明LEC异质性是功能组织的而非仅描述性聚类。
2.2.3 LEC身份和状态响应性的代谢和表观遗传维持
LEC身份由代谢和染色质调控积极维持。脂肪酸β-氧化提供乙酰辅酶A用于组蛋白乙酰化，使PROX1与p300/EP300共同激活淋巴调控元件，同时抑制血液内皮程序。线粒体呼吸维持PROX1–VEGFR3反馈回路，脂噬保存脂肪酸氧化和乙酰辅酶A可用性。胆固醇处理通过载脂蛋白A-I结合蛋白介导的胆固醇外排促进LEC命运规格，而鞘氨醇-1-磷酸（S1P）/固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）依赖性胆固醇生物合成程序减少VEGFR3表达。在染色质水平，含锌指MIZ型1（ZMIZ1）调节PROX1表达和染色质可及性，发育顺式调控分析显示Prox1a表达由多个具有床特异活性的增强子控制。原代人LECs和BECs显示不同的DNA甲基化和组蛋白修饰景观，表观遗传扰动优先在LECs中诱导血液内皮标志物。因此，LEC身份是一个主动维持的调控状态，其稳定性依赖于连续的代谢和染色质支持。
2.3 淋巴网络内LEC状态的结构部署
成熟淋巴管系统最好理解为基于空间特化LEC状态的协调运输连续体，而非两个静态解剖类别。在组织边界，初始淋巴毛细管通过不连续的纽扣样连接、锚定丝和最小周细胞覆盖特化于摄取。此入口界面并非构成性开放，而是动态调节：在乳糜管中，乳糜微粒衍生脂质通过ROCK依赖性收缩促进连接开放，而VEGFA通过VEGFR2/VEGFR3–PI3K–AKT–RAC1信号平衡此反应。在皮肤初始淋巴管中，升高的VEGFA通过Src依赖性连接重塑驱动VE-钙黏蛋白拉链化和断裂。相比之下，下游集合段包含特化于容纳和低泄漏运输的LEC状态，具有更紧密的壁组织、更连续的连接和更完整的基底膜。瓣膜相关内皮组织与淋巴肌支持前向淋巴运动。在摄取和下游泵送之间存在特化中间区，最近3D成像结合单细胞转录组学显示毛细管到前收集器边界包含多个瓣膜和两个转录上不同的瓣膜LEC簇。在肠道中，区域上不同的乳糜管LEC状态影响膳食脂质摄取和运输效率。在中枢神经系统（CNS）中，引流通过非等效流出路径组织。总体而言，成熟淋巴网络包含四个耦合模块：调节性摄取、低泄漏下游运输、瓣膜和肌肉依赖性推进以及器官适应性路由。
3 稳态下LECs的功能生理学
特化LEC状态将淋巴网络从解剖导管转化为稳态运输系统，支持流体和分子清除、下游容纳和推进、膳食脂质运输、免疫细胞运输、抗原处理和外周耐受。
3.1 间质液和大分子清除
间质液和大分子清除依赖淋巴树中LEC状态的组织特异性部署：初始毛细管LECs形成摄取界面，集合管相关LEC状态支持下游容纳和运输，器官特异性引流架构引导组织流出。此过程效率取决于这些隔室间的协调性能。在毛细管入口，VEGFR3信号促进纽扣连接形成，而病理性VEGFA信号驱动拉链化，破坏摄取。LYVE1在初始淋巴管腔面介导透明质酸依赖性相互作用，与迁移DC上的CD44–透明质酸糖萼配合调节进入。一旦进入，有效运输依赖集合管中瓣膜限制的淋巴管泵送，淋巴肌细胞作为内在起搏器，压力条件主导收缩波生成和传播。因此，清除失败可能源于毛细管摄取失败、入口识别丧失、集合管容纳受损、瓣膜协调缺陷或组织流出不适配。
3.2 脂质吸收和乳糜微粒运输
乳糜管展示特化LEC状态如何支持膳食脂质摄取。十二指肠乳糜管显示最不连续的连接组织，贡献于快速脂质摄取。乳糜管连接开放是血浆脂质摄取所必需的，VEGFR3和肌球蛋白轻链2（MLC2）依赖性收缩反应支持淋巴流和甘油三酯输出。餐后脂质引流与乳糜管收缩性紧密相关，胰高血糖素样肽2通过VEGFR3和MLC2依赖性信号增强收缩性和乳糜微粒运输。乳糜微粒衍生脂质通过ROCK依赖性细胞骨架收缩促进连接开放，而VEGFA/VEGFR2–VEGFR3–PI3K/AKT信号限制此反应。Delta样配体4（DLL4）-Notch信号对成年乳糜管再生是必需的，VEGFA/VEGFR2信号促进纽扣到拉链重塑，限制乳糜微粒摄取。巨噬细胞衍生VEGFC通过VEGFR3保存乳糜管完整性，间质成纤维细胞亚群通过YAP/TAZ诱导的VEGFC支持乳糜管完整性。该途径的意义超越肠道脂肪吸收，完整淋巴运输对反向胆固醇运输也是必需的。
3.3 LECs在免疫界面：细胞运输、抗原处理和外周耐受
3.3.1 LECs引导免疫细胞进入、结内路由和迁出
在初始淋巴毛细管中，LECs展示固定化的CCL21和黏附调节信号，支持CCR7依赖性DC对接和跨内皮迁移。CD44–透明质酸–LYVE1相互作用稳定白细胞与淋巴管壁的接触。DC优先通过基底膜不连续和多细胞内皮连接处的预形成孔道进入，局部CCL21胞吐帮助引导跨内皮迁移。进入后，细胞沿淋巴内CCL21梯度迁移向下游集合管和引流淋巴结。炎症过程中，TNF-α激活LECs并诱导ICAM1和VCAM1，增强DC黏附和跨内皮迁移。与炎症淋巴内皮直接接触可抑制DC成熟，而通过传入淋巴管运输可能施加致耐受印记。在淋巴结内，ACKR4/CCRL1清除CCR7配体，帮助建立跨窦的CCL21梯度，引导CCR7+ DC进入实质。淋巴细胞迁出依赖S1P受体1（S1PR1）信号，LECs通过spinster同源物2（SPNS2）释放S1P到窦腔和淋巴中，建立迁出促进梯度。LEC衍生PD-L1可调节T细胞跨内皮迁移动力学。
3.3.2 LECs在淋巴结内塑造抗原进入、存档和再利用
LECs通过控制抗原进入、持久性和重新出现来塑造免疫。低分子量抗原可通过FSC传导系统进入T细胞区和滤泡，而颗粒或高分子量抗原倾向于留在包膜下窦腔面，由CD169巨噬细胞捕获。LECs可直接获取和存档抗原，存档材料可持续数周，小窝介导内吞参与抗原摄取和保留。存档抗原在免疫反应难治期可被迁移性常规DC获取并交叉呈递，延长CD8+ T细胞刺激窗口。异源先天刺激可动员存档抗原，增强记忆CD8+ T细胞局部再激活。抗原存档与特定转录程序相关，优先定位于特定LEC子集。
3.3.3 LEC介导的抗原呈递和外周耐受
LECs组成性表达MHC I，可直接呈递外周组织抗原给CD8+ T细胞，在有限共刺激和高PD-L1表达下，此相互作用有利于克隆删除或功能失活而非效应分化。PD-1上调限制T细胞对高亲和力IL-2受体信号的获取，PD-1/PD-L1阻断或外源性共刺激可部分挽救这些T细胞克隆。淋巴特异性PD-L1缺失在肿瘤引流淋巴结中扩增肿瘤特异性CD8+ T细胞。沿MHC II–CD4+ T细胞轴，LECs表达MHC II，炎症条件可增加表达；淋巴结基质细胞包括LECs可通过交叉穿衣获取肽-MHC II复合物。基质MHC II呈递可减少抗原特异性CD4+ T细胞存活和增殖，促进低反应性。LEC MHC II可与淋巴细胞激活基因3和PD-1/PD-L1轴协作强化CD8+ T细胞耐受。LECs还通过ICAM1–MAC1相互作用抑制DC成熟，在IFN-γ刺激下激活IDO通路限制CD4+ T细胞增殖。稳态下，LECs也可产生具有再激活能力的记忆样CD8+群体。
3.3.4 LEC异质性和位点特异性免疫特化
节点LEC异质性解释不同免疫功能如何在离散淋巴微域中划分。cLECs富集于塑造趋化因子可用性和结内路由的程序，而其他窦相关子集更紧密关联于抗原处理、细胞迁出和循环控制。此组织影响免疫界面如何响应炎症应激：基孔肯雅病毒感染期间，病毒RNA在MARCO相关LEC群体中优先积累，伴随快速重塑。CNS中脑膜淋巴管的发现阐明了中央和外周免疫之间的重要解剖和功能联系。
4 疾病中的淋巴功能障碍
LEC功能障碍在疾病中最好理解为背景依赖性淋巴功能模块失败，而非血管丰度的统一变化。核心程序可在不同组合中失稳，导致相似结构变化产生不同生物学结果。
4.1 淋巴疾病作为发育中断和修复失败
4.1.1 原发性淋巴水肿：淋巴系统发育失败
原发性淋巴水肿是一种异质性发育障碍，不同LEC程序在运输系统形成的不同水平失败。Milroy病代表网络建立水平失败：FLT4突变损害VEGFR3激酶活性，直接破坏VEGFC–VEGFR3轴。FOXC2和GATA2相关疾病突出集合管瓣膜成熟和稳定单向运输失败，而非初始网络建立失败。GJC2突变扰乱间隙连接通讯，PIEZO1突变将机械敏感离子通道置于淋巴发育不良致病谱中，CCBE1和FAT4突变显示配体成熟和形态发生缺陷，SOX18和KIF11相关综合征突出命运规格和增殖控制贡献。
4.1.2 继发性淋巴水肿：淋巴损伤后的慢性重塑
继发性淋巴水肿是修复失败，进展为慢性组织重塑。在鼠模型中，CD4+ T细胞是疾病发展所必需的，TGF-β1作为关键促纤维化驱动因子。在乳腺癌相关继发性淋巴水肿中，应激诱导lncRNA LINC-PINT在LECs中高表达，重塑染色质可及性。随疾病进展，脂肪积累和纤维化成为持续结构负担。临床干预研究显示VEGFC联合VLNT在II期试验中未达到12个月主要终点，表明淋巴管生成促进策略具有强烈阶段依赖性。
4.2 炎症和自身免疫中的淋巴重塑
4.2.1 炎症性肠病（IBD）：早期淋巴改变和重塑
在IBD中，淋巴异常可早期出现。功能性研究显示VEGFC介导的淋巴功能增强在急性和慢性结肠炎模型中减轻炎症，而VEGFC过表达在急性DSS结肠炎模型中加剧上皮损伤和水肿。VEGFR3阻断恶化结肠炎，伴随更严重淋巴管扩张和水肿。
4.2.2 皮肤和关节炎症：淋巴反应的功能性重塑
在慢性炎症性皮肤病中，淋巴重塑是活跃但功能可变的炎症反应。银屑病中，VEGFC和VEGFD表达在病变中增加，依那西普治疗后降低。淋巴运输受损加重银屑病样皮肤炎症。在皮炎模型中，VEGFR3激活增强淋巴引流减轻炎症。在银屑病关节炎中，直接LEC研究仍有限。
4.2.3 类风湿关节炎（RA）和结缔组织病：从代偿到失败
在RA中，TNF驱动的VEGFC表达增加关节内淋巴管生成，VEGFR3阻断减少淋巴管生成和引流，加重滑膜炎症。但LECs表达高水平的诱导型一氧化氮合酶（iNOS），抑制淋巴平滑肌收缩，损害集合管泵功能，使引流效率下降。抗TNF治疗改善淋巴收缩性和引流。在系统性硬化症（SSc）中，皮肤淋巴管减少，进行性丧失伴随晚期纤维化，ERG/FLI1相关转录调控参与淋巴耗竭。在系统性红斑狼疮（SLE）中，皮肤淋巴引流受损与光敏性皮炎相关，而肾脏中VEGFR3抑制减少肾淋巴管生成并减轻炎症。
4.3 肿瘤淋巴转移中的LEC重编程
在肿瘤中，LECs并非简单解剖管道，而是伴随LEC状态重编程，重塑淋巴传播、屏障功能和免疫控制。肿瘤相关淋巴重塑包括VEGFC/VEGFD–VEGFR3轴驱动的淋巴管生成扩展，以及免疫重编程：肿瘤LECs可获取MHC II限制性抗原呈递能力，增强Treg抑制功能，削弱效应T细胞免疫。CLL21–CCR7轴和S1P引导肿瘤细胞和免疫细胞沿淋巴路径。在肿瘤引流淋巴结中，LEC自噬通过调节S1P可用性影响淋巴细胞定位和免疫检查点阻断响应性。淋巴结LECs表达高PD-L1，支持抗原摄取和MHC I呈递，诱导CD8+ T细胞删除或失活。不同实体瘤中重编程形式各异：皮肤和黏膜肿瘤中，DLL4–NOTCH3–WNT5B轴促进跨内皮迁移；乳腺癌中，氧化应激响应RGS5+ LEC群体促进肿瘤-内皮黏附和迁移；宫颈癌中CREB5–APLN–APLNR级联增强LEC迁移和管形成。前列腺癌中，细胞外囊泡携带hnRNPA2B1驱动circPDLIM5–YY1–PROX1信号轴。免疫细胞来源IFN-γ可上调LEC中紧密连接分子如CLDN3，收紧内皮间隙，减少肿瘤穿透。翻译上，关键进展是识别肿瘤相关LEC程序可被机制性干预，如VEGFC阻断、CXCR2拮抗、APJ抑制等。
4.4 代谢和心血管疾病中的淋巴功能障碍
在代谢和心血管疾病中，组织特异性LEC状态协调引流、脂质运输和免疫稳态，但变得解耦和不适适应。糖尿病慢性伤口中，淋巴管丢失和VEGFC–VEGFR3反应迟钝限制坏死碎片和炎症负荷清除，VEGFC靶向递送促进伤口愈合。在动脉粥样硬化中，淋巴通路对巨噬细胞反向胆固醇运输是必需的，LECs表达SR-B1直接支持HDL运输，但淋巴网络扩张或扩张可能伴随引流受损。LECs自身在疾病进展中经历转录和功能重塑，包括脂质处理程序如Ldlr表达中断。心脏中，淋巴功能障碍直接导致心肌水肿、炎症、纤维化和肥厚，最终导致舒张功能障碍。在压力超负荷心衰中，内源性心脏淋巴管生成限制炎症细胞积累和血管周围纤维化。梗死后心脏LECs在空间和时间上组织为亚群，与代谢应激、炎症反应和水肿清除相关。心脏移植中，受体来源LYVE1+细胞介导新淋巴管重建，抑制此再生反应缩短移植物存活。
4.5 脑膜淋巴管在CNS清除和免疫通讯中
脑膜LECs形成特化界面，耦合CNS来源外排与外周免疫通讯。在实验性自身免疫性脑脊髓炎中，损害脑膜淋巴功能减少脑衍生抗原运输到颈深淋巴结，减轻疾病严重性。相反，在脑肿瘤或放疗中，VEGFC驱动增强或扩展脑膜淋巴促进抗原递送、CD8+ T细胞激活和免疫检查点治疗响应。在卒中中，VEGFC增强脑膜淋巴改善脑脊液引流和恢复。在神经退行性疾病中，脑膜淋巴系统被视为新兴机制前沿，对Aβ和tau清除的因果关系尚待确证。
5 靶向LECs的疾病治疗策略
以状态为中心的LEC生物学改变治疗选择和评估方式：干预应匹配主导功能障碍模式。
5.1 恢复淋巴生长和功能
5.1.1 VEGFC–VEGFR3导向的淋巴管生成
VEGFC和VEGFD通过VEGFR3/FLT4驱动淋巴生长。VEGFC156S为VEGFR3优先配体，减少血管渗漏风险，但猪模型中野生型VEGFC更有效促进淋巴管生成。安全评估需背景依赖：过度VEGFC活性可能驱动泄漏倾向重塑。
5.1.2 基因治疗和mRNA基淋巴管生成策略
VEGFC基因转移在鼠继发性淋巴水肿模型中诱导新淋巴管。临床级腺病毒VEGFC制剂Lymfactin联合VLNT在I期显示可接受安全性，II期未达到12个月主要终点。mRNA-LNP平台实现瞬时、非整合、局部可调VEGFC表达，在鼠淋巴水肿和心梗模型中促进淋巴管生成和功能恢复。组合策略如VEGFC联合VLNT在大型动物中产生更丰富淋巴网络。
5.1.3 细胞和工程组织方法
脂肪干细胞（ADSCs）移植增加LYVE1+淋巴管，减少纤维化，改善引流。临床转化仍初步，小型研究显示症状改善但体积减少不显著。关键问题包括细胞来源、剂量、持久性和肿瘤安全性。
5.1.4 小分子和物理方法
白三烯B4阻断或5-脂氧合酶抑制可改善慢性淋巴水肿模型中的淋巴结构损伤，β-羟基丁酸增强LEC线粒体氧化能力。西洛他唑、9-顺式视黄酸、透明质酸酶和酮洛芬在实验模型或小型探索性研究中改善淋巴结构或功能。运动和低能量体外冲击波疗法在临床前模型和小型临床研究中显示改善淋巴引流。
5.2 靶向病理性淋巴重塑
在癌症中，目标不仅是抑制LEC增殖，而是瓦解支持肿瘤细胞内渗、淋巴结扩散和免疫抑制的重塑淋巴微环境。VEGFC–VEGFR3轴是定义明确的干预点：sVEGFR3-Fc减少肿瘤相关淋巴管生成和淋巴结转移。抗NRP2抗体抑制VEGFC诱导的淋巴内皮迁移，减少功能性肿瘤相关淋巴管生成和转移，对正常成年淋巴管影响有限。在角膜移植排斥中，VEGFC中和抑制淋巴和血管反应，改善移植物存活。临床转化仍为瓶颈：抗VEGFR3单抗LY3022856在I期研究中未显示明确客观反应。
5.3 通过LECs进行治疗性免疫调节
LECs通过抗原呈递、趋化因子产生和共抑制信号塑造T细胞命运。在淋巴结中，LECs通过MHC I呈递外周组织抗原给CD8+ T细胞，在低共刺激和高PD-L1下驱动克隆删除，并创建抗原档案。LEC特异性PD-L1敲除增强肿瘤特异性CD8+ T细胞扩增。在肿瘤中，VEGFC驱动淋巴扩展与PD-1阻断响应性相关。治疗方向包括在肿瘤中解除LEC介导的抑制，在自身免疫中加强耐受性LEC程序，但需状态感知递送和患者分层。
5.4 纳米医学用于LEC靶向递送
纳米医学作为状态选择性干预的使能平台。抗-PDPN修饰LNPs实现siRNA递送至LECs，成分优化LNPs通过ApoE介导递送。LEC靶向VEGFC mRNA-LNP在鼠淋巴损伤中促进LEC增殖和功能恢复。但多数证据来自动物模型局部给药，人类组织复杂性更高，需整合纳米颗粒设计与单细胞状态图谱、成像响应监测和患者分层。
5.5 成像作为临床转化桥梁
成像提供连接机制分层、治疗选择和客观响应评估的临床框架。吲哚青绿（ICG）淋巴造影是临床最广泛使用的浅表淋巴成像方法，动态对比增强MR淋巴造影（DCMRL）评估中央淋巴路径。核医学方法如68Ga-NOTA-Evans Blue PET/CT在淋巴管平滑肌瘤病中提供更全面信息。分子PET示踪剂如VEGFR3结合TMVP1肽示踪剂68Ga-DOTA-TMVP1在动物模型和小型临床队列中显示示踪剂积累。成像仍然是主要瓶颈，需标准化采集方案、统一判读标准和验证成像与临床获益的联系。
6 结论、挑战、局限和未来展望
6.1 概念综合和翻译意义
本综述提出以状态为中心的LEC生物学框架：LEC功能源于发育起源、分子身份、解剖微环境和背景依赖性细胞状态的整合。在疾病中，这些程序可被选择性重构，使淋巴重塑从适应性反应转变为驱动因子。此框架有助于调和不同疾病环境中看似分歧的观察。
6.2 定义功能性LEC状态的挑战和局限
三大挑战：多数LEC子集和状态仍由转录特征而非功能定义；机械框架多来自动物模型，人纵向分析有限；治疗策略和评估标准未跟上LEC生物学进展。
6.3 迈向精准淋巴医学的未来视角
未来进展将整合分子状态、解剖微环境、功能输出和临床表型四个维度，将LEC生物学从描述性学科转变为机制基础和可治疗框架，为精准淋巴医学奠定基础。
