综述：冠状动脉微血管功能障碍：流行病学、病理生理学、诊断与治疗

《MedComm》：Coronary Microvascular Dysfunction: Epidemiology, Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment

　　

冠状动脉微血管功能障碍（CMD）是心肌缺血及心血管疾病的关键致病因素，其核心特征为冠状动脉微血管结构及功能异常导致的冠状动脉血流灌注受损。尽管CMD在非阻塞性冠状动脉疾病（CAD）患者中患病率较高，且与不良心血管事件密切相关，但其发病机制尚未完全阐明。当前诊断策略虽已整合无创与有创评估方法，仍缺乏高效靶向治疗手段。本综述系统梳理CMD的流行病学特征、病理生理机制、诊断策略及治疗方案，重点探讨神经调节蛋白-1（NRG-1）/v-erb-b2红白血病病毒癌基因同源物B（ErbB）信号通路的心脏保护作用。研究人员首先阐明NRG-1/ErbB通路通过调控内皮功能、心室重构、氧化应激及心肌血管生成发挥多效性保护效应，明确其作为治疗靶点的潜在价值。进一步整合新兴证据显示，中医药干预可通过调控NRG-1/ErbB轴改善微血管功能及心脏预后。综上，本综述深化了对CMD发病机制的理论认知，为包含中医药在内的整合精准治疗策略开发提供了新方向，旨在优化CMD患者的临床管理与长期预后。

1 引言

冠状动脉微血管功能障碍（CMD）是一组以冠状动脉微血管结构与功能异常为核心特征的临床综合征，因冠状动脉血流无法满足心肌氧耗需求而导致心肌缺血。CMD在心肌缺血发病机制中占据关键地位，与传统CAD不同，CMD患者冠状动脉造影常无显著狭窄表现，导致临床诊断难度显著提升。现有研究数据显示，47%–60%表现为典型心绞痛症状但造影未见明显冠状动脉病变的患者存在CMD，该病理状态显著降低患者生活质量并影响远期预后。非阻塞性CAD合并心绞痛人群中CMD患病率约为41%，且其发生与主要不良心血管事件风险升高密切相关，可显著增加心力衰竭发生率及全因死亡率。当前CMD诊疗领域仍存在有效治疗药物匮乏、特异性诊断生物标志物缺失等瓶颈。深入解析其病理机制不仅能完善疾病理论体系，更为心血管内科治疗策略拓展提供理论依据。CMD的病理机制具有多维复杂性，涵盖结构重塑与功能失调双重层面：结构性改变包括微血管重构、血管壁浸润、管腔阻塞、毛细血管稀疏及血管周围纤维化；功能性异常涉及内皮依赖性舒张功能障碍、非内皮依赖性舒张功能受损及微血管痉挛。分子机制层面，细胞内活性氧（ROS）过度生成与蓄积诱发的氧化应激反应处于核心地位。ROS蓄积不仅直接降低一氧化氮（NO）生物利用度，损害内皮依赖性舒张功能，还可激活促凋亡信号通路，加剧血管内皮细胞损伤与凋亡，破坏微血管结构完整性。鉴于内皮功能障碍在CMD发病中的核心作用，靶向保护内皮功能的分子成为研究热点。NRG-1因其在维护血管内皮功能与细胞存活方面的保护作用受到广泛关注。Notch信号通路作为内皮功能调控因子，可通过与组蛋白乙酰转移酶GCN5相互作用上调NRG-1表达，进而通过改善内皮功能、减少血管内皮细胞凋亡缓解CMD进展。这提示靶向调控NRG-1可能是减轻CMD及其并发症的潜在策略。NRG-1在心血管系统中通过激活ErbB酪氨酸激酶受体家族发挥关键调控作用。ErbB属于表皮生长因子（EGF）受体家族，包含胞外区、跨膜区及胞质酪氨酸激酶域，目前已鉴定出ErbB1、ErbB2、ErbB3及ErbB4四种亚型。NRG-1作为ErbB3与ErbB4的内源性配体，其与受体结合后可诱导同源或异源二聚体形成（尤其与ErbB2形成异源二聚体），这对维持心脏生理及病理状态下的结构与功能完整性至关重要。近期研究显示，激活NRG-1/ErbB信号通路可抑制心肌细胞凋亡、促进细胞增殖、减轻炎症反应并抑制心肌纤维化。在1型糖尿病合并心肌梗死大鼠模型中，外源性给予NRG-1β可通过抑制心肌纤维化、凋亡及氧化应激改善心功能并逆转心室重构（VR），证实该通路在此病理条件下具有明确心脏保护作用。此外，在缺血性心肌病合并心肌纤维化模型中，NRG-1/ErbB信号系统对维持心功能、逆转心肌重构同样发挥关键作用。值得注意的是，中医药在CMD治疗中展现出独特应用价值。中医通过辨证论治与个体化干预，在改善CMD患者临床症状方面积累了丰富经验。现代研究证实，多种中药复方及活性成分可通过调控NRG-1/ErbB信号通路及其下游网络，实现保护血管内皮功能、改善微循环灌注及促进心肌血管生成的疗效。本文系统综述CMD的流行病学特征、病理生理机制、诊断评估策略及治疗进展，聚焦NRG-1/ErbB信号通路在疾病发生发展中的作用，探索基于此通路的中医药创新干预方案，以期为CMD基础研究与临床诊疗提供系统性参考。

2 流行病学

CMD在心血管疾病中的真实患病率尚待进一步明确，但现有流行病学研究已提供关键数据支撑。研究证实CMD在无阻塞性CAD的心肌缺血症状人群中患病率显著升高，尤其多见于非阻塞性CAD相关心绞痛患者。一项大型系统评价与荟萃分析显示，此类人群中CMD汇总患病率约为41%，且女性患者更为多见。从接受冠状动脉造影的总体人群来看，CMD潜在患病率同样处于高位：高达49%因临床症状接受造影的患者未发现明显冠状动脉狭窄，其中可能合并CMD的比例可达60%。另有研究纳入103例疑似心肌缺血患者，结果显示79%存在CMD，其中88%为非阻塞性CAD患者，8%为阻塞性CAD患者，证实CMD不仅广泛存在于非阻塞性CAD人群，也可与阻塞性CAD共存并共同参与心肌缺血的发生发展。这些数据表明，微循环障碍是无法通过常规冠状动脉造影解释的心肌缺血的常见病理基础。除高患病率外，CMD预后意义同样显著。既往认为冠状动脉造影正常或仅存在非阻塞性病变的胸痛患者总体预后较好，但累积证据表明该类人群并非真正低危。与健康人群相比，冠状动脉正常或非阻塞性病变的心绞痛患者主要不良心血管事件发生风险显著升高，前者风险增加52%，后者风险增加85%，提示即使无显著心外膜冠状动脉狭窄，微循环异常仍可显著增加心血管事件风险。因此，CMD不应再被视为单纯的功能异常或良性临床状态，而应纳入缺血性心脏病长期心血管风险评估体系。此外，CMD不仅显著提升心力衰竭发生率与全因死亡率，还与心绞痛反复发作、住院率升高及生活质量下降密切相关。明确CMD流行病学特征对高危人群识别、预防策略优化及后续临床管理具有重要指导意义。

3 病理生理机制

CMD病理机制研究已从单一层面描述发展为对多维机制协同效应的系统认知。其发生发展并非由孤立因素决定，而是解剖结构异常、分子调控紊乱、功能环境交互及神经内分泌失衡等多重机制共同作用、相互强化的结果。这些机制存在复杂层级关系：结构异常可直接导致血流动力学改变，进而加剧分子层面的氧化应激与炎症反应；而分子水平紊乱又可进一步损伤血管结构与功能，形成恶性循环。这种复杂的机制互作共同决定了CMD的临床表型异质性，也为其诊疗提供了多维潜在干预靶点。

3.1 结构改变

CMD的触发因素包括冠状动脉微血管的结构与功能异常。结构性异常涵盖微血管收缩、微血管重构、血管壁浸润、管腔阻塞、血管变细及血管周围纤维化。微血管收缩常见于肥厚型心肌病与高血压，特征为室间隔小动脉中膜增厚，常伴内膜增生，导致小动脉管腔面积轻度减小。肥胖、吸烟、糖尿病等危险因素及动脉粥样硬化性疾病患者中，冠状动脉微血管可出现向心性重构，表现为管壁增厚、管腔狭窄及心肌毛细血管密度降低。冠状动脉微血管重构可升高微循环阻力、减少灌注量，其对非内皮依赖性血管扩张剂的反应特征为冠状动脉血流储备（CFR）降低及微血管阻力指数（IMR）升高。CFR下降反映微血管最大舒张能力受损，IMR升高则直接量化微循环阻力增加，二者均是评估CMD严重程度及指导临床干预的重要指标。

3.2 功能改变

冠状动脉微血管功能异常包括平滑肌功能障碍、内皮功能障碍及自主神经功能紊乱。功能性异常可源于前冠状动脉小动脉及小动脉舒张受损，或由血管内皮损伤、血管活性物质释放导致的微血管收缩增强引起。内皮损伤与功能障碍是CMD的核心机制之一。多数心血管危险因素可通过减少NO生成与生物利用度，或降低前列环素、内皮超极化因子等血管舒张因子生成、加速其降解，损害内皮依赖性舒张功能，导致微血管舒缩调节失衡，增加微血管痉挛倾向。急性缺血再灌注相关微循环损伤中，肿胀的内皮细胞可直接造成毛细血管狭窄甚至闭塞，再灌注期大量释放的血管活性物质可进一步加重微血管舒张功能障碍。同时，内皮损伤还可通过氧化应激与血管活性物质异常激活诱发血小板活化及纤维蛋白沉积，促进微血栓形成。这一过程在不同临床场景中表现各异：既可表现为危险因素相关的原位微血栓形成，也可由心外膜斑块碎片脱落或介入操作相关微栓塞导致。上述病理过程通过微血栓、炎症及慢性血管壁重构增加微循环阻力，进一步加剧灌注损伤。此外，自主神经功能紊乱参与CMD进展，交感神经过度激活可增强微血管收缩，并与内皮功能障碍形成正反馈式的恶性循环。

3.3 分子机制

细胞内ROS过量生成与蓄积引发的氧化应激及后续炎症反应被公认为驱动CMD进展的关键致病机制。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯氧化酶（Nox）亚型与线粒体是调控ROS生成的两大核心系统。Nox激活诱导ROS生成，触发p66Shc磷酸化及线粒体转位；p66Shc作为促凋亡蛋白可进一步增强ROS生成，形成ROS升高的恶性循环。细胞内ROS浓度升高促进NO转化为过氧亚硝基阴离子，并导致内皮型一氧化氮合酶（eNOS）解偶联。eNOS由生成NO的酶转变为产超氧化物酶后，可激活RhoA/Rho激酶通路——该通路属于小G蛋白Ras同源家族，可导致NO介导的血管舒张受损，并增强内皮素-1（ET-1）介导的血管收缩效应。RhoA/Rho激酶通路与ROS生成及血管平滑肌细胞（VSMC）过度收缩密切相关，其通过钙敏感性及收缩肌丝磷酸化调控平滑肌收缩力，被认为是冠状动脉易痉挛性及VSMC、内皮细胞中促炎分子诱导炎症的重要机制。值得注意的是，近期研究显示NRG-1/ErbB信号通路可通过调控RhoA/ROCK通路影响血管功能：在大鼠脓毒症模型中，NRG-1处理可显著抑制RhoA及ROCK1蛋白表达，降低血管通透性，减轻内皮损伤并改善心功能。这提示NRG-1不仅参与维护血管内皮屏障功能，还可能通过抑制RhoA激活改善微循环血流灌注，减少血管平滑肌过度收缩及炎症反应。NRG-1/ErbB信号轴与RhoA/ROCK通路的交互作用在CMD发生发展中具有协同效应，为NRG-1干预该通路治疗CMD提供了理论与实验依据。炎症在CMD发病中处于核心地位，肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（IL）-6、IL-1β等促炎介质在CMD患者中水平升高，对微血管系统产生不利影响。临床研究证实CMD患者炎症生物标志物水平显著高于非CMD人群。慢性炎症通过诱导内皮细胞活化、增加黏附分子表达、促进白细胞黏附与迁移，最终损伤微血管结构与功能。

3.4 NRG-1/ErbB信号通路在CMD中的作用

3.4.1 NRG-1/ErbB信号通路概述

NRG是由4个独立基因（NRG1–4）编码的生长因子家族，均含有EGF样结构域。NRG-1是该家族中研究最深入的成员，根据氨基端区域差异可分为6型及30余种异构体，其EGF结构域使其能够作为ErbB受体的配体发挥作用。ErbB家族包含ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4四种受体，结构高度相似。ErbB4因具备配体结合域与激酶域，可在NRG-1结合后形成功能性同源二聚体；ErbB3因缺乏功能性激酶域，无法形成同源二聚体或磷酸化其他ErbB受体；ErbB2同源二聚体催化活性缺失，主要作为共受体与其他ErbB受体形成异源二聚体。NRG-1β与ErbB4结合后，可形成同源二聚体或与ErbB家族其他成员形成异源二聚体，激活胞内酪氨酸激酶域并启动信号转导，招募p85、Src、Shc（PI3K亚基）等衔接/效应分子传递信号。NRG-1诱导的ErbB受体同源或异源二聚体激活通常启动三条核心下游通路：Raf-MEK-ERK通路、PI3K-Akt-mTOR通路及Src/FAK通路。Raf-MEK-ERK通路作为ErbB的主要下游效应通路，调控细胞代谢、增殖与存活，在血管内皮细胞中，其激活与细胞代谢活性密切相关，参与转化生长因子-β1诱导的内皮细胞谷氨酰胺分解、血管内皮生长因子（VEGF）介导的内皮细胞增殖与迁移及神经损伤后的小胶质细胞存活调控。PI3K-Akt-mTOR通路是NRG-1激活的另一关键通路：NRG-1与ErbB3或ErbB4结合促进受体与ErbB2异源二聚化，一方面通过ErbB受体反式磷酸化激活Akt，另一方面ErbB4或ErbB3可直接结合PI3K，上调ErbB受体激活ErbB/PI3K/Akt信号通路，该通路与心肌细胞存活、代谢及生长调控密切相关，还可通过激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）调控血管生成。虽然ErbB3被视为ErbB受体中主要的PI3K锚定亚基，但ErbB4也可依赖亚型以PI3K结合方式参与信号转导，因此NRG-1诱导的PI3K/Akt激活在特定条件下无需ErbB3参与。第三条NRG-1激活通路涉及黏着斑激酶（FAK）：FAK作为Src结合蛋白，与Src形成复合物共同调控细胞生长与存活，该过程对血管再生至关重要。在心肌细胞中，NRG-1/ErbB通过激活FAK维持肌节结构与细胞存活，重组NRG-1可诱导Src依赖性FAK酪氨酸残基861磷酸化形成黏着斑复合物，而ErbB2特异性抗体预处理可有效阻断该过程，提示NRG-1/ErbB可能通过调控FAK协调心肌细胞生长与分裂，维持肌节负荷稳态。

3.4.2 NRG-1/ErbB信号通路对血管内皮功能的调控

血管内皮功能障碍（VED）是心血管疾病发生发展的关键环节。内皮细胞作为循环血液与组织的界面，易受ROS等多种致病因素影响，VED的特征为内皮依赖性血管舒张受损。健康内皮通过分泌NO、前列环素（PGI₂）等血管舒张因子调控血管张力。RhoA作为Rho鸟苷三磷酸（GTP）酶家族的核心成员，在肌动蛋白聚合与细胞迁移中发挥关键作用，其通过鸟苷酸交换因子（GEFs）激活形成GTP结合态，或通过GTP酶激活蛋白（GAPs）失活形成GDP结合态。研究显示RhoA/ROCK信号通路激活可抑制eNOS活性，减少NO生成，损害血管舒张；该通路还参与氧化应激调控，激活NADPH氧化酶并促进细胞内ROS生成；此外，激活的RhoA可磷酸化VE-钙黏蛋白Y731位点，破坏VE-钙黏蛋白-β-连环蛋白复合物结构稳定性，打开黏附连接，损伤细胞间接触，损害内皮屏障功能。研究证实NRG-1可抑制IL-1β诱导的RhoA激活，从而降低血管通透性，维持F-肌动蛋白细胞骨架结构及内皮屏障功能。但需注意糖尿病可通过激活EGFR/ErbB2-ROCK通路诱发血管功能障碍，提示NRG-1激活ErbB2的其他潜在不良影响仍需在针对性动物模型中进一步验证。上述研究提示NRG-1可能通过RhoA/ROCK信号通路增强内皮细胞分泌功能并调控心脏内皮细胞通透性。血小板内皮细胞黏附分子-1（PECAM-1）在维持内皮连接稳定性、调控跨内皮迁移及血管生成中具有重要作用，可作为内皮细胞机械感受器感知血流动力学剪切力。内皮细胞PECAM-1缺失可导致NRG-1释放增加及NO/ROS信号异常激活，引发心肌细胞ErbB2受体异常激活及收缩功能受损，这一新型PECAM-1/NRG-1/ErbB2通路可能是协调心脏内皮细胞与心肌细胞通讯的关键机制。

3.4.3 NRG-1/ErbB信号通路在心室重构中的功能

左心室与动脉系统在解剖上连续，二者交互作用是决定心血管功能的关键因素，CMD受微血管重构影响，与心室重构（VR）密切相关。VR是指各种损伤因素导致心脏结构与形态发生的适应性改变，病理性VR的核心特征为心肌纤维化、凋亡及坏死导致的心肌细胞丢失。研究显示静脉输注重组NRG-1异构体可抑制心肌纤维化，预防损伤后不良重构。在野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型中，重组人NRG-1（rhNRG-1，40 μg/kg/d）可显著改善模型组右心室功能障碍，该效应可能与NRG-1/ErbB通路激活相关。NRG-1还可通过抑制氧化应激预防心脏重构：心衰早期心脏NRG-1/ErbB4系统激活可增强心肌细胞抗氧化应激能力；冠状动脉结扎大鼠经rhNRG-1（10 μg/kg/d）处理后，心功能及左室重构显著改善，机制可能与线粒体功能障碍、氧化应激及凋亡减轻相关。临床II期与III期研究均证实重组NRG-1治疗可改善心肌收缩功能并减轻左室重构。上述证据一致表明NRG-1可通过抑制心脏纤维化、凋亡及氧化应激延缓VR进展。

3.4.4 NRG-1/ErbB信号通路与心肌血管生成及存活

心肌血管生成在心肌发育、生长及损伤修复中具有核心作用。心脏中NRG-1由心内膜及心肌微血管内皮细胞（CMECs）产生与分泌，对心血管系统发育及成体心脏功能维持至关重要。ErbB受体在内皮细胞表达，NRG-1可调控其增殖、功能及血管生成。NRG-1可在体外独立于VEGF促进血管内皮细胞增殖，且内皮细胞源性NRG-1是股动脉结扎诱导血管生成与动脉生成所必需的，外源性NRG-1可进一步增强该效应。NRG-1可通过增加糖尿病心肌病大鼠心肌毛细血管密度减轻血管损伤，还可通过抑制内皮祖细胞（EPCs）凋亡发挥血管生成调控作用。EPCs作为骨髓来源的前体细胞，可被招募至血管生成活跃部位促进组织修复，其表面表达ErbB受体，NRG-1刺激可提高EPCs存活率并调控血管生成。NRG-1诱导血管生成的下游机制尚未完全阐明，已知血管生成受VEGF调控，且NRG-1可在其他组织或细胞中上调VEGF表达：如在牙周膜干细胞中呈剂量依赖性上调VEGF表达促进管状结构形成；在过量血红蛋白暴露及缺血条件下的人脑微血管内皮细胞与星形胶质细胞中，外源性NRG-1可通过ErbB4信号转导促进VEGF表达并增强促血管生成反应。值得注意的是，人CMECs中ErbB2表达远高于ErbB3与ErbB4，缺氧/血清剥夺条件下VEGF（100 ng/mL）可上调NRG-1表达与分泌，提示VEGF可能通过NRG-1/ErbB通路调控心肌血管生成与存活。综上，NRG-1通过与ErbB受体交互作用调控血管生成，为促进心肌恢复提供了潜在干预靶点。

4 诊断技术

CMD诊断面临的核心挑战在于靶血管直径<500 μm，无法通过传统冠状动脉造影直接可视化，因此需依赖微血管功能血流动力学评估，结合无创与有创检查构建多模态评估体系。无创评估技术是CMD早期筛查与功能评估的重要工具。正电子发射断层显像（PET）是目前公认的无创评估CMD的金标准，通过量化静息与负荷状态下心肌血流量（MBF）计算心肌血流储备（MFR），MFR<2.0提示CMD存在，且与不良心血管事件风险升高密切相关，该技术重复性好。心脏磁共振（CMR）可同步评估心脏结构、功能及心肌灌注，半定量心肌灌注储备指数（MPRI）对女性CMD患者具有良好诊断价值；此外，CMR可通过延迟钆增强成像鉴别心肌缺血与非缺血性病因（如心肌炎、Takotsubo综合征），在冠状动脉非阻塞性心肌梗死（MINOCA）患者的病因鉴别诊断中发挥重要作用。经胸多普勒超声心动图通过测量冠状动脉血流速度储备（CFVR）评估微血管功能，具有无辐射、低成本、高重复性优势，但操作依赖性高，主要局限于左前降支评估。有创评估是CMD诊断的重要方法，尤其适用于造影无明显阻塞但仍存在缺血症状的患者。其核心是联合血管活性药物负荷与冠状动脉导丝直接评估内皮非依赖性及内皮依赖性微循环功能。内皮非依赖性微血管舒张功能通过CFR与IMR评估：CFR可采用热稀释法或多普勒导丝测量，通常以腺苷诱导最大充血状态，CFR<2.0或2.5提示微血管舒张功能受损；联合CFR与IMR可进一步量化微血管阻力，IMR≥25常提示微血管功能异常，具有重复性好、相对不受心外膜冠状动脉狭窄程度影响的优势。内皮依赖性功能可通过乙酰胆碱激发试验评估：若诱发缺血症状与心电图改变但无明显心外膜痉挛，提示微血管痉挛；若出现显著心外膜收缩，则有助于鉴别合并血管痉挛的心绞痛。当前有创冠状动脉功能检测可对CMD进行分类评估，涵盖微血管舒张功能障碍、微血管痉挛及合并心外膜痉挛等不同表型，对CMD精准治疗具有重要指导价值。

5 治疗策略

目前CMD尚无最优治疗方案，因其并非单一疾病实体，而是由内皮依赖性舒张功能障碍、非内皮依赖性舒张功能障碍、微血管痉挛、结构重构及心肌代谢异常等多机制驱动的综合征，因此治疗需强调综合危险因素管理、基于病理生理分型指导及个体化干预相结合。随着冠状动脉功能检测与无创灌注评估技术的发展，CMD治疗正逐步从经验性抗心绞痛治疗向基于机制的精准分层治疗转变。

5.1 危险因素管理与生活方式干预

危险因素管理与生活方式干预是CMD治疗的基石。吸烟、肥胖、高血压、高脂血症、糖尿病等传统心血管危险因素与CMD发生发展密切相关。研究显示吸烟者CFR较正常对照降低21%，无临床心脏病的肥胖人群CFR也常降低。因此积极控制上述危险因素对延缓微血管并发症进展至关重要。生活方式改良包括体力锻炼、戒烟、减重，有助于改善CMD患者心肌缺血症状与预后，提高心肺运动耐量与CFR功能。此外，严格控制血压、血糖、血脂是维持微血管结构与功能完整性的关键。

5.2 西医治疗

目前CMD尚缺乏统一、特异且循证证据充分的标准治疗方案，现有药物选择主要基于病理生理机制与临床表型，核心策略为改善微血管舒张、降低微循环阻力、抑制微血管痉挛及缓解心肌缺血。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）与血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）可通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、减少氧化应激与炎症反应、提高NO生物利用度改善内皮功能，适用于合并高血压、糖尿病或有左室重构倾向的CMD患者。他汀类药物除调脂作用外，还具有稳定内皮功能、抗炎、抗氧化、改善血管舒张的多效性，对于合并血脂异常或动脉粥样硬化危险因素的CMD患者，单用或联合用药对冠状动脉内皮或血管平滑肌功能障碍（包括非阻塞性CAD）具有获益证据。β受体阻滞剂是运动诱发心绞痛CMD患者的一线治疗，通过降低心率、延长舒张期、减少心肌氧耗、改善冠状动脉灌注缓解症状，在以内皮功能障碍与灌注储备降低为主的CMD患者中疗效显著，卡维地洛已被证实可改善内皮功能。钙通道阻滞剂在微血管痉挛或血管舒缩功能异常患者中具有重要地位，可通过增强NO合酶活性改善内皮功能、提高内皮细胞抗氧化能力，是心外膜冠状动脉痉挛的一线治疗策略。尼可地尔兼具硝酸酯样作用与ATP敏感性钾通道开放效应，可改善冠状动脉微循环灌注、降低微血管阻力，对控制CMD患者心绞痛症状具有一定潜力。雷诺嗪通过改善心肌钠钙超载与舒张功能，可缓解部分难治性心绞痛或代谢异常患者的症状。

5.3 中医药通过调控NRG-1/ErbB通路治疗CMD的效应

近年来中医药治疗CMD的临床疗效日益受到关注，多项研究显示中药提取物或活性成分可通过调控NRG-1/ErbB信号通路，实现保护血管内皮功能、改善心室重构、促进心肌血管生成及缓解冠状动脉微循环障碍的作用，该通路对生理及病理刺激下心肌结构与功能维持至关重要。

5.3.1 改善血管内皮功能

血管内皮细胞对维持血管功能至关重要，保护内皮功能是CMD防治的核心环节。CMECs是冠状动脉微血管来源的特异性细胞群，心肌缺血缺氧后易受损。芪苈强心胶囊作为中药复方制剂，可促进心肌细胞迁移、血管生成并减少凋亡。研究显示其可减轻Sprague-Dawley大鼠CMECs缺氧损伤，表现为促进血管生成、抑制凋亡及上调NRG-1、磷酸化ErbB2、磷酸化ErbB4表达。参竹冠心颗粒可通过剂量依赖性上调PECAM-1/CD31与VEGF表达促进血管生成，改善心脏血流动力学功能并缩小梗死面积。通心络胶囊是广泛应用于心血管疾病治疗的中药制剂，既往研究证实其可改善内皮功能、促进血管舒张、抑制炎症反应与细胞凋亡。在急性心肌梗死后心肌纤维化研究中，通心络可显著改善心功能、减少心肌纤维化，并抑制缺氧诱导的人CMECs内皮-间质转化（EndMT），从而保护血管内皮功能，该机制与激活NRG-1/ErbB-PI3K/AKT信号通路密切相关，敲低NRG-1可减弱通心络的保护效应，提示该通路在通心络介导的微血管内皮功能改善中发挥关键作用。理气化痰活血方（LQHTHX）的活性成分（如橙皮素、延胡索乙素、异辛烯素）可入血，在尿酸钠诱导的CMD大鼠模型中，其通过抑制炎症反应、减少胶原沉积、改善线粒体功能及抑制凋亡发挥保护作用；在缺氧诱导的CMECs中，含LQHTHX血清亦可通过相同机制减轻细胞损伤，进一步机制研究提示LQHTHX主要通过以NRG-1/ErbB-PI3K/AKT轴为核心的机制发挥CMD治疗作用。

5.3.2 诱导有益心室重构

心室重构是CMD进展为心力衰竭的关键病理环节，主要表现为心肌纤维化、心肌细胞凋亡及心室腔扩大。NRG-1/ErbB信号通路在抑制心室重构中发挥重要作用，中医药通过调控该通路改善重构潜力显著。在糖尿病心肌病细胞模型中，黄芪可诱导NRG-1表达，激活ErbB2/4及下游AKT/PI3K信号通路，发挥抗凋亡、抗氧化及促增殖效应，从而抑制心室重构。芪苈强心胶囊在心肌梗死诱导的大鼠心衰模型中可改善心功能、逆转心室重构，表现为降低心脏重量/体重比值与NT-proBNP水平、减轻炎症与纤维化、促进心肌毛细血管生成及抑制心肌细胞凋亡，其机制可能涉及上调NRG-1、HIF-1α、VEGF、磷酸化Akt，下调p53 mRNA表达，调节Bcl-2/Bax比值与Caspase-3活性，提示芪苈强心胶囊通过调控NRG-1/PI3K/Akt、p53、HIF-1α/VEGF等多条信号通路发挥促血管生成与抗凋亡效应。

5.3.3 促进心肌血管生成

心肌毛细血管减少是CMD的关键致病因素，增强血流灌注能力、恢复心脏性能、优化血流动力学可显著促进血管生成。NRG-1通过上调VEGF表达参与血管生成调控。血府逐瘀汤可上调急性心肌缺血大鼠VEGF蛋白表达，增加心肌微血管密度，促进血管生成。芪参益气滴丸具有促进心肌血管生成作用，临床研究显示择期经皮冠状动脉介入治疗术前给予芪参益气滴丸可显著降低术后微血管阻力指数与心肌肌钙蛋白I水平，提示其改善冠状动脉微血管功能、减轻心肌损伤的效应；动物实验进一步证实，其在心肌梗死大鼠模型中可显著上调心肌组织VEGF、碱性成纤维细胞生长因子蛋白表达及血小板衍生生长因子B mRNA水平，增加左室心肌毛细血管密度并缩小心肌梗死面积，发挥促血管生成作用。在心肌梗死小鼠模型中，脑心通胶囊可通过调控VEGF/Akt/eNOS通路促进血管生成、减轻梗死损伤。黄芪甲苷IV在体外人脐静脉内皮细胞及体内斑马鱼、大鼠模型中，可通过激活PTEN/PI3K/Akt、JAK2/STAT3及ERK1/2通路增加eNOS与KDR表达，促进血管生成。20(S)-原人参二醇可通过PI3K/Akt/mTOR/p70S6K与Raf/MEK/ERK信号通路增强小鼠VEGF分泌，促进血管生成。淫羊藿苷可通过激活PI3K/Akt介导的mTOR/4EBP1通路、抑制p38、MAPK/ATF2及ERK1/2通路，增强氧化应激条件下内皮祖细胞的成血管分化能力并抑制其自噬。

5.3.4 多靶点调控的综合优势

中医药治疗的核心特征为多靶点、多通路综合调控优势。现有研究证实中医药治疗CMD可减少心绞痛发作频率、减轻微血管内皮屏障损伤、抑制心肌再灌注损伤进展、增强心功能并改善长期预后。其可通过有效激活NRG-1/ErbB信号通路，减轻炎症与氧化应激，进而通过调控PI3K/Akt与Raf/MEK/ERK信号通路诱导内皮细胞VEGF分泌，最终修复冠状动脉微循环障碍、维护血管内皮功能、促进心肌血管生成并增强心脏功能。

6 结论与展望

CMD是导致心肌缺血的重要机制，在非阻塞性CAD患者中患病率高，与心绞痛反复发作、心力衰竭、生活质量下降及主要不良心血管事件风险升高密切相关。本文系统综述了CMD的流行病学特征、病理生理机制、诊断评估策略及治疗进展，重点阐明NRG-1/ErbB通路通过调控PI3K/Akt、Raf/MEK/ERK、RhoA/ROCK等下游信号通路，在维护血管内皮功能、抑制凋亡、减轻氧化应激、促进心肌血管生成及调控心室重构中的多重保护效应。上述发现不仅深化了对CMD病理机制的理解，更揭示了NRG-1/ErbB信号通路作为心血管疾病新治疗靶点的潜力，也为中医药通过该通路多靶点干预CMD提供了关键理论支撑。中医药靶向NRG-1/ErbB通路治疗CMD已展现出独特优势，但仍面临诸多挑战。现有研究提示多种中药复方及活性成分可通过调控NRG-1/ErbB及相关信号网络，在改善血管内皮功能、抑制炎症氧化应激、促进血管生成及减轻心肌损伤方面发挥积极作用，但高质量临床研究（如多中心、大样本随机对照试验）相对匮乏，多数证据来自小样本观察性研究，限制了结论的可靠性与普适性。部分研究虽采用网络药理学、分子对接等现代技术预测潜在靶点，但尚未经体外细胞实验或体内动物模型验证，精准应用存在困难。未来研究应着力加强CMD中医药治疗的高质量临床研究，并利用现代药理技术明确其作用机制，推动中西医结合治疗的规范化。未来可从以下方向推进：①结合单细胞测序、空间转录组学、多组学整合及基因编辑技术，聚焦CMD不同病理生理亚型，深入解析NRG-1/ErbB通路在内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞及炎症细胞中的动态调控机制；②加强机制验证研究，采用基因敲除、受体阻断、特异性激动剂/抑制剂及化学探针等技术，明确中药活性成分对NRG-1/ErbB通路的直接作用模式与关键靶点；③构建更具临床相关性的CMD动物模型与转化研究体系，结合现代药物分析技术系统分析中药活性成分的体内药代动力学行为，明确其口服生物利用度及在冠状动脉微血管靶器官的分布特征，提高基础研究结果与临床疾病表型的一致性；④开展大样本、高质量前瞻性临床试验，系统评价中医药及相关新兴疗法治疗CMD的疗效、安全性与长期获益；⑤推动中医药与西医在精准医疗框架下的融合发展，探索不同CMD亚型中中医药与常规药物的协同干预模式。综上，CMD是冠状动脉微循环结构与功能异常的系列表现，阐明其病理机制并开发精准治疗策略是未来研究与临床实践的重要方向。NRG-1/ErbB信号通路作为连接内皮保护、抗氧化应激、抗重构及促血管生成的关键节点，为CMD机制研究与治疗创新提供了全新切入点。随着基础研究、转化医学及高质量临床证据的不断积累，中医药与现代医学有望在CMD防治中实现更深层次的融合，为提升CMD患者诊疗水平与长期预后奠定更坚实的理论基础。