综述：催乳素释放肽系统：生理功能和在肥胖中的治疗潜力

《Neurobiology of Disease》：The prolactin-releasing peptide system: Physiological functions and therapeutic potential in obesity

　　

催乳素释放肽（PrRP）是一种RF-酰胺神经肽，现在被认为是食物摄入和体重的重要调节因子。本综述总结了当前关于PrRP的生理作用、其受体催乳素释放肽受体（PRLHR/GPR10）和神经肽FF受体2（NPFFR2/GPR74）以及PrRP类似物在肥胖治疗中的治疗潜力的知识。使用PrRP、GPR10和NPFFR2基因敲除小鼠模型的实验研究表明，PrRP信号的中断显著影响能量稳态。PrRP和GPR10缺陷小鼠通常发展为体重增加、食欲亢进、肥胖和葡萄糖稳态受损，而NPFFR2敲除模型表现出更复杂的、性别和饮食依赖的代谢表型。此外，首次对GPR10/NPFFR2双敲除小鼠的表型分析揭示了严重的晚发性肥胖，伴有深刻的代谢紊乱。目前的证据进一步表明，虽然GPR10是PrRP的主要受体，但几种脂化PrRP类似物对NPFF受体，特别是NPFFR2表现出更高的亲和力，并且可能与其他受体系统相互作用。实验研究进一步表明，PrRP类似物的抗肥胖作用是通过GPR10和NPFFR2信号通路的协调作用介导的。脂化和稳定化PrRP类似物的最新进展在临床前小鼠模型中显示出有前景的抗肥胖效果。几种类似物在治疗停止后显示出持久的疗效和有限的体重反弹。总之，这些发现将PrRP系统确定为开发肥胖及相关代谢紊乱新疗法的有前景靶点。

1. Introduction
肥胖已成为全球健康挑战，尽管生活方式干预重要，但亟需更有效的药物疗法。肠促胰岛素疗法（如GLP-1受体激动剂）有效，但存在成本高、副作用及停药后体重反弹等问题。因此，识别中枢调节食物摄入的新型分子是研究重点。本综述聚焦催乳素释放肽（PrRP）、其受体GPR10和NPFFR2，以及PrRP类似物作为抗肥胖药物的潜力。

2. Regulation of food intake
食物摄入和能量消耗的调节依赖于外周和中枢信号的整合。外周激素（如瘦素（leptin）、胰岛素（insulin）、GLP-1等）传递营养状态信息至中枢神经系统。下丘脑是关键的整合中心，弓状核（ARC）含有促食欲的神经肽Y（NPY）/刺鼠相关肽（AgRP）神经元和抑食欲的前阿黑皮素（POMC）/可卡因-苯丙胺调节转录肽（CART）神经元。这些一级神经元投射到其他下丘脑核团（PVN、VMN、DMH、LHA），释放多种神经肽（包括PrRP、NPFF等）。脑干，特别是孤束核（NTS）和最后区（AP），整合胃肠道和激素饱腹信号。PrRP通过影响脑干回路调节食物摄入。

3. RF-amide neuropeptides, discovery and structure of PrRP
RF-酰胺肽共享保守的C端Arg-Phe-NH₂基序，通过其结合受体。PrRP于1998年被发现为G蛋白偶联受体10（GPR10）的内源性配体，最初被认为释放催乳素，但后来发现主要参与食欲和能量稳态。PrRP也结合NPFF受体家族，亲和力比GPR10低约10倍。Prlh基因编码87个氨基酸前体，加工成两种生物活性形式PrRP20和PrRP31，两者共享相同的C端20残基序列，跨物种高度保守。

4. Central and peripheral distribution of PrRP
PrRP主要在中枢神经系统表达，集中在脑干NTS和延髓腹外侧区（VLM），下丘脑DMH也有表达。生物活性PrRP在下丘脑最丰富，可能通过轴突运输后分布。PrRP神经元与酪氨酸羟化酶（TH）共表达，属于A2和A1去甲肾上腺素能神经元。PrRP纤维投射到PVN、SON等区域，与CRH和催产素（oxytocin）神经元形成突触。外周组织中，PrRP mRNA在肾上腺、胰腺、胃肠道等有检测，肾上腺中免疫反应性PrRP水平最高，可能参与肾上腺内分泌功能。

5. Physiological roles of PrRP
最初认为PrRP调节催乳素分泌，但后来研究显示其主要作用在能量稳态。脑室内（ICV）给予PrRP减少食物摄入和体重。PrRP神经元被饱腹因子胆囊收缩素（CCK）激活，且PrRP与瘦素（leptin）协同作用。PrRP刺激黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）分泌，参与生殖调节。PrRP激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，增加促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和促肾上腺皮质激素（ACTH）水平，参与应激反应。PrRP还影响催产素和加压素（vasopressin）释放，调节血压和心率，其心血管效应主要通过NPFF受体介导。

6. Knock-out models of PrRP
PrRP敲除（KO）小鼠出现成年后食欲亢进、肥胖、葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。PrRP缺失增加餐量但不增加餐次，表明PrRP参与餐终止。雌性PrRP-KO小鼠更早出现体重增加。PrRP-KO小鼠中瘦素的抑食欲和减重效应受损，且CCK-催产素通路受损。下丘脑食欲调节肽（AgRP、NPY、orexin、CART、POMC）mRNA表达不变，但应激诱导的肾上腺素和去甲肾上腺素升高。

7. The identification of GPR10 as the PrRP receptor
GPR10于1995年被鉴定为孤儿GPCR，PrRP随后被确认为其内源性配体。GPR10与NPY受体同源性最高，NPY可能作为功能竞争性拮抗剂。PrRP对NPFFR2和NPFFR1也有亲和力，表明受体交叉性。

8. Signaling mechanisms of GPR10
GPR10主要通过Gα_q/11通路激活磷脂酶C（PLC），导致细胞内钙（Ca²⁺）动员。也能结合Gα_i/o抑制环磷酸腺苷（cAMP），但Gα_q相互作用更强。PrRP激活GPR10后涉及细胞外信号调节激酶（ERK）、c-Jun N端激酶（JNK）、蛋白激酶B（Akt）等下游信号，激活cAMP反应元件结合蛋白（CREB）、c-Fos、c-Jun等转录因子。

9. Distribution of GPR10
GPR10在哺乳动物脑中分布受限，主要在前叶垂体、丘脑网状核、下丘脑室周区、DMH、NTS、AP等。外周主要在肾上腺髓质表达。GPR10与PrRP纤维在PVN、BNST、DMH、NTS、SON中共定位，但存在差异，提示PrRP可能通过扩散作用到达远处受体。

10. GPR10 Knock-out mice
GPR10 KO小鼠表现出晚发性肥胖、食欲亢进、脂肪增加、瘦素和胰岛素升高、葡萄糖不耐受。GPR10是PrRP和CCK抑食欲效应所必需的。存在性别差异，雌性可能更依赖能量消耗改变。最新研究显示NTS Prlh过表达在GPR10 KO中仍能抑制摄食，表明存在独立于GPR10的机制。OLETF大鼠携带GPR10突变和CCK-1受体缺失，出现肥胖。人类GPR10变异与严重肥胖及神经行为改变相关。

11. Neuropeptide FF
神经肽FF（NPFF）是RF-酰胺肽家族成员，最初作为抗阿片肽发现。在啮齿类中主要表达于脑干和脊髓，下丘脑少量。NPFF参与食物摄入、葡萄糖稳态、心血管调节、焦虑样行为及神经再生。

12. Discovery and distribution of NPFF receptors
NPFFR1（GPR147）和NPFFR2（GPR74）于2000年被鉴定，两者与阿片和NPY受体同源。NPFFR1在脑内分布更广泛，NPFFR2在脊髓强表达。NPFF以高亲和力结合两者，PrRP结合NPFFR2和NPFFR1，但NPFF不结合GPR10。

13. NPFF in the regulation of energy homeostasis
脑室内给予NPFF减少食物摄入，在GPR10 KO中仍有效。肥胖患者和高脂饮食（HFD）小鼠血浆NPFF降低。NPFF处理改善葡萄糖耐受，但不影响体重。NPFF KO小鼠表现燃料灵活性增加、葡萄糖耐受改善，但体重和摄食不变；在热中性条件下能量消耗增加，BAT产热增强。

14. Signaling of NPFFR1 and NPFFR2
NPFFR1和NPFFR2主要偶联Gα_i/o，抑制腺苷酸环化酶，降低cAMP。NPFFR2激活可抑制N型电压门控钙通道，激活G蛋白调控的内向整流钾（GIRK）通道。在某些背景下NPFFR2可偶联Gα_s。NPFFR2激活NF-κB和MAPK/ERK通路。NPFFR2与μ-阿片受体（MOR）形成异源复合物，介导抗阿片效应。

15. NPFFR1 and NPFFR2 Knock-out mice
NPFFR2 KO小鼠在HFD下体重增加、脂肪增多，但摄食减少，BAT产热受损，UCP-1和PGC-1α降低，能量消耗减少。NPFFR2 KO小鼠对单次延长应激抵抗，HPA轴活化减弱。部分研究显示NPFFR2 KO小鼠葡萄糖不耐受，中枢PI3K/Akt信号受损。但在T2DM模型中，NPFFR2 KO小鼠表现出改善的胰岛素敏感性，摄食减少，代谢改善。NPFFR1 KO雄性小鼠摄食减少，雌性体重增加，显示性别差异。

16. Double (GPR10, NPFFR2) Knock-out mice
双敲除（dKO）小鼠表现出性别和饮食依赖的表型。雄性dKO在标准饮食（STD）下体重增加，HFD下脂肪减少；雌性dKO在HFD下体重增加、脂肪增加、瘦素和胆固醇升高、HPA轴失调。dKO小鼠葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、胰岛素抵抗。NTS Prlh/PrRP的抑食欲和减重效应在dKO中消失，表明GPR10和NPFFR2共同作用。

17. Structure–activity relationship studies of PrRP
PrRP20和PrRP31活性相当。截短至PrRP(19–31)仍保持结合，但PrRP13活性降低。C端酰胺和Arg26、Arg30对活性至关重要。Phe31可耐受修饰。某些修饰的类似物如(4-硝基)苯丙氨酸（PheNO₂31）PrRP20表现出更强和更持久的摄食抑制。

18. Design and characterization of lipidized PrRP Analogs
脂化策略用于增加稳定性和半衰期。肉豆蔻酰化或棕榈酰化的PrRP类似物（如myr-PrRP20、palm-PrRP31）在皮下注射后降低食物摄入和体重，激活下丘脑和脑干c-Fos。p52类似物通过独立于GPR10和NPFFR2的机制发挥作用。palm11-PrRP31（含γGlu连接子）在DIO小鼠中减重，且停药后无反弹。PrRP类似物的减重效应需要完整的瘦素信号。某些类似物如18-S4选择性激活GPR10，但减重效果有限。GUB03385作为双GPR10/NPFFR2激动剂，诱导持久减重。NN501通过增加能量消耗而非减少摄食来减重，且需要NPFFR2。脂化PrRP类似物可能增加NPFFR1亲和力，需谨慎。

19. PrRP Analogs and GLP-1RAs: mechanistic comparison
GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）通过外周和中枢机制减重，包括促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、延缓胃排空、激活中枢GLP-1R。PrRP类似物主要作用于中枢神经内分泌通路，调节摄食和能量消耗，而非类肠促胰岛素作用。两者机制不同。

20. Conclusion and future perspectives
PrRP系统研究进展显著，但受体特异性需进一步表征，包括潜在的其他受体系统。需要脑区特异性分析，明确PrRP类似物的作用位点和穿越血脑屏障（BBB）能力。开发更稳定、选择性更强的类似物是目标。PrRP类似物停药后无体重反弹，但需评估HPA轴影响。整合分子、解剖和药理学方法将有助于阐明PrRP类似物的生理作用及治疗潜力。