双相情感障碍首发患者维持期心境稳定剂与抗精神病药剂量与再入院风险的关联

《Molecular Psychiatry》：Association between maintenance doses of mood stabilizers and antipsychotics and risk of readmission in first-episode bipolar disorder

　　

临床医师致力于确定双相情感障碍维持药物治疗(BD)的最低有效剂量，但相关证据仍然有限。本研究旨在探讨心境稳定剂与抗精神病药维持剂量与双相情感障碍首发患者复发风险之间的关联。利用韩国国民健康保险数据库(NHID)，研究人员确定了2002年至2022年间因双相情感障碍首次入院且年龄在19至60岁之间的患者。在首次入院（急性期）出院后，随访期间将心境稳定剂和抗精神病药的维持剂量评估为绝对剂量（限定日剂量[DDDs]/天）和相对剂量（占急性期剂量的百分比）。研究结果为心境障碍的再入院。使用随时间变化的Cox回归模型评估了随时间变化的维持剂量与再入院之间的风险比和95%置信区间(CIs)的关系。在连续分析和分类分析中，观察到心境稳定剂剂量低于0.4 DDDs/天（绝对）和80%（相对）时，其与再入院之间存在负向剂量-反应关系。对于抗精神病药，在低于0.5 DDDs/天和50%时观察到再入院风险进行性升高，而在高于这些水平时风险趋于平台期。联合剂量类别分析提示，当另一类药物使用量高于观察到的剂量阈值时，与低剂量心境稳定剂或抗精神病药相关的再入院风险增加有所减弱。在时间分层分析中，这些关联在随访三年后具有统计学意义。本研究发现，低于特定水平的心境稳定剂和抗精神病药维持剂量与双相情感障碍首发患者再入院风险增加相关，这可能有助于为临床谨慎减量策略提供参考。

研究背景与意义：双相情感障碍(BD)以反复发作的抑郁、躁狂或轻躁狂为特征。初次发作后两年内复发率极高，对长期预防用药至关重要。心境稳定剂(MS)和抗精神病药(APS)是维持治疗的基石，但最佳维持剂量尚无定论。临床常因患者无法耐受药物副作用而尝试减药，这极易引发复发。目前针对最低有效维持剂量的实证证据匮乏，亟需明确剂量与复发风险的具体关联。研究人员基于韩国全国性索赔队列数据开展了真实世界研究，旨在探究MS和APS的维持剂量与首发BD患者再入院风险的关系。该研究发表于《Molecular Psychiatry》，为临床制定安全、谨慎的剂量调整策略提供了重要循证依据。

关键技术方法与队列：研究数据来源于覆盖韩国全国人口的国民健康信息数据库(NHID)。研究人员从中筛选了2002至2022年间19至60岁、首发BD且有首次入院记录的患者。将首次住院定义为急性期，出院后门诊治疗期定义为维持期。暴露因素设定为随时间变化的维持剂量（绝对剂量以限定日剂量[DDDs/天]计，相对剂量以占急性期平均剂量的百分比表示）。主要终点为因心境障碍再入院。统计分析采用带稳健三明治协方差估计的随时间变化Cox回归模型，并引入限制性立方样条评估剂量-反应关系，同时进行了联合剂量分析和时间分层敏感性分析。

研究结果：
1. 描述性分析：MS队列纳入17,686例患者，APS队列纳入18,021例患者。平均随访期内，两大队列分别有34.8%和33.5%患者再入院。
2. 主要分析：对MS而言，绝对维持剂量<0.4 DDDs/天或相对维持剂量<80%时，再入院风险随剂量降低而显著呈进行性上升；对APS而言，绝对维持剂量<0.5 DDDs/天或相对维持剂量<50%时，再入院风险显著增加，高于此阈值时未见风险显著升高。
3. 联合剂量分析：在联合用药时，当一种药物处于低剂量时，若另一类药物保持在观察到的阈值以上，低剂量引发的再入院风险增加会被抵消或明显减弱。
4. 时间分层分析：药物剂量与复发风险的负向关联在3年以上的长期随访中尤为显著，提示长期维持期减药仍会显著增加风险。
5. 特定药物与敏感性分析：丙戊酸盐和拉莫三嗪的剂量-反应关联强于锂盐。针对药物不依从性、滞后效应等的多项敏感性分析，结果与主要分析高度一致，确证了结论的稳健性。

讨论与结论：本研究利用全国队列探明了BD维持治疗中MS和APS的剂量阈值。与既往将低于1.0 DDDs/天的药物统归一类的做法不同，本研究发现APS阈值为0.5 DDDs/天，这可能印证了相对于精神分裂症BD对抗精神病药剂量的要求较低。研究进一步揭示，足量联合使用一类药物可提高另一种药物减量的安全窗口。长期随访表明，即便患者已稳定数年，减药仍具复发高风险。结论强调，MS剂量若低于约0.4 DDDs/天或其急性期剂量时，APS剂量低于约0.5 DDDs/天或其急性期剂量一半时，均显著增加再入院风险。研究为临床确立维持治疗的减量下限提供了真实世界的群体参考基准。