工作记忆与情绪调节的神经标志物预测高风险年轻成人未来抑郁严重程度：一项复制研究

《Molecular Psychiatry》：Neural markers of working memory and emotional regulation are predictors of future depression severity in at risk young adults: a replication study

　　

摘要：客观的神经标志物，能够反映情感障碍的潜在病理生理机制，对于早期识别未来情感障碍风险最高的个体并最终提供神经靶点以指导治疗干预至关重要。研究人员使用一种旨在研究工作记忆（WM）和情绪调节（ER）能力的情绪n-back范式，先前发现，WM相关的左侧dlPFC（中央执行网络（CEN）的关键节点）活动增强和右侧前楔叶（默认模式网络（DMN）的关键节点）活动增强，以及ER相关的左侧dlPFC活动增强，与情感障碍风险年轻成人的未来抑郁严重程度呈正相关。研究人员现在旨在通过在一个新的独立年轻成人样本（n=77：50名女性，年龄=24.68）和一个更大的合并样本（n=121：83名女性，年龄=23.81，包括原始样本和新样本）中，检查WM和ER任务期间的右侧前楔叶活动和左侧dlPFC活动与未来抑郁严重程度之间的关系，来复制和扩展这些先前的纵向发现。在扫描后12个月测量汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）和杨氏躁狂量表（YMRS），分别评估未来抑郁和躁狂/轻躁狂严重程度。在新样本中，研究人员展示了WM期间左侧dlPFC活动和右侧前楔叶活动，以及ER期间左侧dlPFC活动的模式，与原始样本一致。在新样本和合并样本中，未来抑郁严重程度被WM相关的左侧dlPFC活动和右侧前楔叶活动，以及ER相关的左侧dlPFC活动稳健预测（所有p值<0.05 qFDR）。这些发现对未来抑郁严重程度具有特异性。在新样本和合并样本中，包含所有自变量的完整模型的效应量（伪R平方值）约为25%–43%，其中WM期间的左侧dlPFC和右侧前楔叶活动解释了新样本中未来抑郁严重程度变异的15.59%；而ER期间的左侧dlPFC活动解释了合并样本中未来抑郁严重程度变异的14.63%。这些经过复制的纵向发现提供了候选神经标志物，用于指导对有未来情感障碍风险的个体进行风险识别和靶向新干预。

**论文解读：工作记忆与情绪调节的神经标志物预测高风险年轻成人未来抑郁严重程度——一项复制研究**

**1. 研究背景、问题与研究目的**

情感障碍，包括重性抑郁障碍（MDD），是影响全球数百万人的慢性致残性疾病。患者表现出深刻的情感、认知和行为失调，导致心理社会、职业和功能领域的损害。因此，需要反映MDD潜在病理生理机制的客观神经标志物，以便早期识别未来MDD风险最高的个体，并最终提供神经靶点以指导治疗干预。此外，针对抑郁风险特异性机制而非躁狂/轻躁狂风险（双相障碍（BD）的核心特征）的神经标志物，可用于指导抗抑郁干预，而无需担心增加对抑郁和躁狂/轻躁狂均易感的个体（即BD）的躁狂/轻躁狂风险。

情绪失调，以频繁使用适应不良的情绪调节（ER）策略为特征，是情感障碍的核心特征，并与较差的功能结局相关。有效的ER依赖于工作记忆（WM），即主动维持和操作信息的过程，以支持对情绪反应的灵活控制。更具体地说，在WM期间将注意力从情绪干扰物上重新定向的能力被认为是ER的一个子过程，并常用于评估有情感障碍风险的年轻成人的ER能力。此外，WM和ER的缺陷与当前和未来的情感精神病理学相关，尤其是抑郁，使其成为识别年轻成人未来情感障碍风险神经标志物的关键过程。

与WM和ER相关的神经网络包括：中央执行网络（CEN），以背外侧前额叶皮层（dlPFC）、外侧后顶叶皮层（lPPC）和尾状核为中心；默认模式网络（DMN），支持自我参照加工和内省，以后扣带回（PCC）、前楔叶、内侧前额叶皮层（mPFC）和顶下皮层为中心；以及突显网络（SN），检测和处理显著（包括情绪）线索，以背侧前扣带回皮层（dACC）、前脑岛和杏仁核为中心。

研究人员先前在两个独立的有情感障碍风险的年轻成人样本中证明，在WM期间，CEN的关键节点左侧dlPFC活动和DMN的关键节点右侧前楔叶活动增强，与当前抑郁严重程度呈正相关。在涉及WM期间从情绪干扰物重新定向注意力的ER子过程中，左侧dlPFC活动增强也与当前抑郁严重程度正相关。这些发现表明，当前抑郁严重程度越高，WM期间DMN和CEN的参与越多，以及依赖于WM的ER子过程中CEN的参与越多。这些关联对抑郁具有特异性，而非对躁狂/轻躁狂普遍化，并且在较小样本中，它们是未来抑郁严重程度的预测标志物（基线扫描后12个月评估）。后续研究还报告了WM期间右侧前楔叶活动幅度和ER期间左侧dlPFC活动幅度与三个独立年轻成人样本中未来抑郁风险的特质测量之间的正相关关系。

鉴于纵向分析方法相比于横断面研究能对因果关系做出更强推断，研究人员先前强调神经活动与未来抑郁之间关系的纵向发现需要被复制。本研究旨在通过在一个新的独立年轻成人样本中检查WM和ER任务期间DMN（右侧前楔叶）和CEN（左侧dlPFC）活动与未来抑郁严重程度之间的关系，来复制和扩展先前发现。研究人员还旨在确定这些发现在包含原始样本和新样本的更大合并数据集中的显著程度，以评估效应量的稳健性和神经标志物-未来抑郁严重程度关系对该更大数据集的泛化性。基于先前发现，研究人员假设：（1）WM相关的左侧dlPFC和右侧前楔叶活动以及ER相关的左侧dlPFC活动，将与基线扫描后12个月未来抑郁严重程度呈正相关（在新样本中）；（2）这些发现将在更大的合并样本中以相似效应量得到复制；（3）这些关系将特异于未来抑郁严重程度，而非与未来躁狂/轻躁狂严重程度相关。

**2. 主要关键技术与方法（250字以内）**

研究人员采用情绪n-back工作记忆任务（EFNBACK），测量对情绪干扰物的注意控制，作为情绪调节子过程。神经影像数据在3T Siemens Prisma扫描仪上采集。研究使用感兴趣区域（ROI）掩膜，包括双侧dlPFC（BA9和BA46）、尾状核、双侧前楔叶（BA7）、双侧脑岛、dACC（BA24和BA32）、杏仁核和壳核。样本来自学生咨询中心、参与者登记册和社区广告，包含两个独立样本：原始样本（n=44，有12个月随访数据）和新样本（n=77，有12个月随访数据），以及合并样本（n=121）。临床评估使用汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）和杨氏躁狂量表（YMRS）分别在基线和12个月后测量。数据分析采用负二项回归模型，以基线抑郁严重程度为协变量，使用Benjamini-Hochberg FDR校正。效应量通过McFadden伪R平方计算。

**3. 研究结果**

**目的1：新样本中未来抑郁严重程度预测**

- **步骤1：** 研究人员展示了新样本中WM期间CEN（dlPFC）和DMN（前楔叶）活动，以及ER期间CEN（dlPFC）活动的模式，与原始样本一致。
- **步骤3：** WM：负二项回归模型显示，右侧前楔叶活动（B=0.213，p=0.009，qFDR=0.009）和左侧dlPFC活动（B=0.478，p<0.001，qFDR=0.003）与2-back WM > 0-back WM对比正相关于未来抑郁严重程度。ER：左侧dlPFC活动（B=0.612，p<0.001，qFDR=0.001）与2-back ER > 0-back WM对比正相关于未来抑郁严重程度。
- **步骤4：** WM模型中，所有自变量解释32.17%的方差（完全模型 vs 截距模型），神经变量额外解释15.59%的方差（完全模型 vs 仅基线抑郁模型）。ER模型中，神经变量解释25.43%的方差，额外解释7.21%。

**目的2：合并样本中未来抑郁严重程度预测**

- **步骤1：** 成功协调原始样本和新样本的参数估计，模式一致。
- **步骤3：** WM：右侧前楔叶活动（B=0.346，p<0.001，qFDR=0.001）和左侧dlPFC活动（B=0.298，p<0.001，qFDR=0.001）正相关于未来抑郁严重程度。ER：左侧dlPFC活动（B=1.285，p<0.001，qFDR=0.001）正相关于未来抑郁严重程度。
- **步骤4：** WM模型中，所有自变量解释38.07%的方差，神经变量额外解释7.74%。ER模型中，神经变量解释42.70%的方差，额外解释14.63%。

**目的3：新样本和合并样本中未来躁狂/轻躁狂严重程度预测**

- 在新样本和合并样本中，WM期间的右侧前楔叶或左侧dlPFC活动，以及ER期间的左侧dlPFC活动，均与未来躁狂/轻躁狂严重程度无显著关联（所有p值>0.05）。

**探索性分析**

- 未来焦虑严重程度分析结果与HAM-D结果一致（补充表S3-4）。
- 使用弹性网惩罚回归的两步方法中，新样本中左侧前楔叶活动（而非右侧）与未来抑郁严重程度显著相关（B=0.024）。
- 排除基线MDE、焦虑障碍、ADHD或用药个体的敏感性分析中，结果基本保持不变，但排除ADHD后右侧前楔叶活动与未来抑郁严重程度的关联变为接近显著。

**4. 讨论与结论总结**

本研究成功复制了先前发现：在新的独立样本和更大的合并样本中，WM期间左侧dlPFC和右侧前楔叶活动，以及ER期间左侧dlPFC活动，均与基线扫描后12个月的未来抑郁严重程度呈正相关。这些效应特异于抑郁严重程度，而非躁狂/轻躁狂严重程度。研究结果加强了DMN和CEN区域在WM和ER期间更高活动水平作为未来抑郁严重程度候选神经标志物的证据。

讨论部分指出，右侧前楔叶活动升高（一个关键DMN区域，在目标导向任务中通常被抑制）与抑郁个体难以脱离内部聚焦的沉思性思维相关。虽然未直接测量沉思，但观察到的WM相关DMN活动与未来抑郁严重程度的关联与先前文献一致，表明DMN功能改变与自我参照加工和抑郁症状相关。左侧dlPFC活动升高可能反映了CEN功能的效率低下，或补偿更高水平的自我参照加工。此外，dlPFC与后侧DMN区域（如PCC/前楔叶）之间的功能连接中断，而非单纯区域活动过度，可能赋予抑郁症状恶化的风险。

在ER期间，左侧dlPFC活动升高与未来抑郁严重程度正相关，表明更高水平的CEN募集可能对维持ER表现是必要的。效应量（伪R平方值）在25%–43%之间，相对较大，与先前研究一致。左侧dlPFC活动在WM和ER期间特别突出，作为未来抑郁严重程度的预测标志物，并强调了在神经调控干预前考虑个体间神经活动差异的重要性。

**研究结论（翻译）：** 研究人员在一个新的独立样本和一个更大的合并样本（包含新样本和先前发表的样本）中，展示了WM期间左侧dlPFC活动和右侧前楔叶活动，以及ER期间左侧dlPFC活动，与一年后未来抑郁严重程度之间的纵向关系的复制。这些发现提供了候选神经标志物，以指导风险识别和靶向新的干预（例如神经调控干预），并强调了在决策关于有未来情感障碍风险的个体适当的神经调控方法时，考虑基线神经活动水平的重要性。