《NeuroToxicology》：Prolonged sevoflurane exposure induces exaggerated and persistent cognitive decline in old rats with pre-existing impairment by increasing hippocampal mitochondrial dysfunction and apoptosis
编辑推荐：
•长时间暴露于七氟醚会导致年轻大鼠出现短暂的认知功能障碍•老年大鼠在经过七氟醚麻醉后，其认知功能下降更为严重且持续时间更长•原本就存在的认知功能障碍会显著增加大鼠出现长期认知问题的风险•七氟醚会加重海马体CA1区的损伤，并促使细胞凋亡向促进死亡的方向发展•线粒体功能紊乱和氧化应激
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长时间暴露于七氟醚会导致年轻大鼠出现短暂的认知功能障碍
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老年大鼠在经过七氟醚麻醉后，其认知功能下降更为严重且持续时间更长
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原本就存在的认知功能障碍会显著增加大鼠出现长期认知问题的风险
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七氟醚会加重海马体CA1区的损伤，并促使细胞凋亡向促进死亡的方向发展
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线粒体功能紊乱和氧化应激会加剧海马体病变以及淀粉样蛋白β的积累
引言
术后认知功能障碍是老年人中常见且严重的并发症，它会降低患者的生活质量，延长住院时间，还会提高患病率和死亡率（Evered和Silbert，2018）。这种神经系统并发症多出现在接受重大手术的老年患者身上，表现为注意力、学习能力、记忆力和执行功能等方面的缺陷。这些症状不仅会导致住院时间延长、功能下降，还会增加出现长期不良后果的风险。随着针对老年人的外科手术手段越来越多，术后认知功能障碍的临床重要性也日益凸显（Sun等人，2024；Tawfik等人，2025）。
手术和麻醉都可能引发术后认知功能障碍，尤其是记忆、学习、注意力及执行功能方面的缺陷，这类缺陷往往与阿尔茨海默病相关的蛋白质——淀粉样蛋白β和磷酸化tau蛋白水平升高有关（Jiang和Jiang，2015；Chen等人，2023）。此外，麻醉引起的认知功能障碍还与神经炎症、氧化应激以及细胞死亡等过程相关（Smith等人，2024；Zhang等人，2024）。包括我们之前的研究（Demirgan等人，2019；Demirgan等人，2021；Karg?-Gemici等人，2024；Demirgan等人，2026）以及其他研究（Xiao等人，2016；Maloney等人，2019）在内的啮齿类动物研究都表明，挥发性麻醉剂可能会造成与脑组织损伤相关的持久性学习和记忆缺陷，尤其是对海马体而言。
七氟醚是临床实践中最常用的吸入麻醉剂之一，因为它起效快、血气溶解度低，而且对心血管系统的影响相对良好。不过，越来越多的实验证据表明，它可能会产生神经毒性作用，尤其是在老年动物模型中（Peng等人，2012；Wang等人，2020；Chen等人，2023）。具体来说，老年动物接触七氟醚后，其海马体功能会出现受损，这一现象与tau蛋白磷酸化以及线粒体功能紊乱有关（Cascella和Bimonte，2017；Zhang等人，2024）。还需要注意的是，衰老本身就会导致多个认知领域的功能自然衰退（Zhang等人，2025；Strzelczyk等人，2026）。因此，一个重要的问题是：老年患者在麻醉后出现的认知功能下降，究竟是由于麻醉药物本身导致的，还是由年龄相关的神经退行性变化造成的？动物研究可以让研究人员在受控条件下探讨这个问题。人类的认知功能通常在60岁以后开始衰退，而大鼠在24个月大或更老时就被视为老年大鼠，这类大鼠的学习和记忆能力本来就较低（Burke和Barnes，2006；Gilbert等人，2009）。研究表明，在学习和记忆测试中，老年大鼠找到平台所需的时间更长，且在目标区域停留的时间也比年轻大鼠更短（Cascella和Bimonte，2017；Jia等人，2023；Li等人，2025）。然而，长时间麻醉对老年人的脑组织损伤和认知功能的影响，尤其是对那些已有认知功能障碍的老年人的影响，以及神经毒性是否与年龄或痴呆状态有关，目前还尚未完全明确。临床情况也表明，有必要对老年患者进行术前认知评估并对其进行风险分层（Brodier和Cibelli，2021）。有临床证据表明，术前轻度认知功能障碍或痴呆会增加术后谵妄的风险，而术后谵妄又会提高老年手术患者日后被诊断出轻度认知功能障碍或痴呆的概率（Sprung等人，2017），基于此，我们推测：长时间暴露于七氟醚会导致年轻成年大鼠出现短暂的认知功能缺陷，但会让老年大鼠，尤其是那些原本就有认知功能障碍的老年大鼠，出现持续的海马体损伤和空间记忆障碍。
在本研究中，我们首先让老年雌性大鼠接受莫里斯水迷宫测试，将它们分为认知功能受损组和认知功能正常组，随后在麻醉后的早期和晚期阶段，检测七氟醚麻醉对这两组大鼠认知功能的影响。作为对照，我们使用了年轻的健康大鼠作为年轻成年组，同样检测了麻醉对它们的影响。我们在麻醉后的三个月内持续进行莫里斯水迷宫测试，以监测大鼠的认知功能缺陷情况。此外，我们还通过组织病理学中的苏木精-伊红染色方法检查大鼠的脑组织，以评估海马体损伤情况；同时通过免疫组化分析Bax、Bcl-2、caspase-3、Drp1、COX-IV、GPx1、Hsp60以及淀粉样蛋白β等指标，来判断是否存在神经退行性变化。我们的研究结果表明，年轻大鼠在麻醉后仅会出现短暂的认知功能障碍，之后能够恢复正常。而老年大鼠，尤其是那些原本就有认知功能障碍的老年大鼠，在接触七氟醚后的三个月里，海马体仍然处于易受损状态，相关生物标志物也会持续发生变化，认知功能障碍也会长期存在。由于本研究没有对雄性大鼠进行研究，因此这些观察结果在不同性别之间的普遍性尚不清楚，未来还需要进一步研究。这些结果说明，麻醉引起的神经退行性效应在年轻的雌性大鼠身上是可以逆转的，但在年老且已有认知功能障碍的个体身上则可能持续更长时间。
章节要点
伦理声明、实验动物及实验设计
本研究共使用了122只雌性Wistar Hannover大鼠：其中82只是老年大鼠（年龄超过24个月，体重在400–450克之间），40只是年轻成年大鼠（年龄在10–12周之间，体重在300–350克之间）。所有大鼠都在伊斯坦布尔的BADABEM（实验研究与技能培训中心）内饲养并达到相应年龄，所有研究也在该中心开展。这些大鼠被随机分组，每笼两只一起饲养在425×265×180毫米大小的3H型聚碳酸酯笼子里（制造商为荷兰的PLEXX），实验在控制良好的环境（温度为21
研究结果
在整个实验期间，各研究组共有10只大鼠死亡。在第0天（麻醉当天），年轻健康组接受七氟醚麻醉的组中有2只大鼠死亡，老年健康组接受七氟醚麻醉的组中有1只大鼠死亡。在后续观察期中，老年健康组未接受七氟醚麻醉的组中有1只在第30天死亡；而在老年认知功能受损组中，有1只在第33天到第90天之间死亡。在第90天到第93天期间，老年健康组未接受七氟醚麻醉的组中有3只大鼠死亡，另外还有老年健康组
讨论
术后认知功能障碍仍是老年人群体中的一个重要临床问题，尤其是随着越来越多的老年人接受外科手术，这一问题愈发突出（Arefayne等人，2023）。虽然七氟醚作为一种挥发性麻醉剂，被认为具有稳定的血流动力学特性且临床应用优势明显，但越来越多的实验证据表明，它的神经生物学影响会因年龄和认知状况的不同而有所差异（Bittner等人，2011；Neag等人，2020）。本
利益冲突声明
作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。
资金支持/致谢
本研究得到了土耳其巴吉拉尔培训与研究医院的健康科学大学的资助（资助编号：2019-01）。
符合伦理标准情况
所有的动物照料和实验工作都是按照ARRIVE指南以及美国国家研究委员会制定的《实验室动物照料和使用指南》来开展的。本研究已经获得了巴吉拉尔培训与研究医院健康科学大学动物伦理委员会的批准，
Ay?in SELCAN|Serdar DEM?RGAN|Asl?han ?ENGELEN|Duygu Sultan ORAN|Yunus AKSüT|Gülay YüZBA?IO?LU-?ZTüRK|Hazal ?ZTüRK-GüRGEN|Ezgi KARGI-GEM?C?|Ahmet GüL?UBUK
