《International Journal of Molecular Sciences》：Neurodegenerative and Cognitive Consequences of Long COVID
SARS-CoV-2病毒自大流行以来已感染全球约7.78亿人。存活于冠状病毒病（COVID-19）的患者可能会经历与认知缺陷、情绪变化和抑郁障碍相关的长期症状。COVID-19对大脑长期影响的机制正在积极研究中。SARS-CoV-2感染触发多种机制，例如免疫反应过度刺激，可能导致中枢神经系统变化。在此文章中，研究人员回顾了将COVID-19与神经退行性疾病和认知障碍联系起来的证据。当前研究表明，先前存在认知和神经精神缺陷的患者在SARS-CoV-2感染后预后较差，而存活于COVID-19的患者可能面临发展为痴呆和情绪障碍的风险增加。研究人员分析了关于SARS-CoV-2脑感染、诱导炎症、凝血病和血脑屏障（BBB）功能障碍作为COVID-19急性期疾病潜在机制并促进长期COVID中神经退行性疾病发展的现有证据。病毒感染可触发中枢神经系统（CNS）炎症，导致损伤并促进认知功能障碍的发展。
论文主体部分总结如下：
1. Introduction
1.1. The Aim
本文旨在呈现并强调SARS-CoV-2对出现严重症状患者的影响，以及发展为神经精神障碍和神经退行性疾病的风险。讨论了中枢神经系统变化的可能病理机制，包括血脑屏障（BBB）的作用、NLRP3炎症小体、细胞因子风暴及其对大脑的影响，以及长期COVID患者的潜在治疗靶点。
1.2. Materials and Methods
本综述主要纳入截至2026年3月经过同行评审的文章，来自PubMed和Web of Science等数据库。共引用156篇文献，包括原创研究、综述、临床队列研究、尸检分析、心理神经免疫学实验模型、长期COVID中的认知障碍和神经退行性变。人类单链RNA冠状病毒（CoV）于1966年由Tyrell和Bynoe首次鉴定。SARS-CoV-2于2019年底在中国武汉进入人群，导致COVID-19。据WHO统计，全球约7.78亿人感染，超过700万人死亡。SARS-CoV-2可感染人和动物。刺突糖蛋白（S蛋白）与宿主细胞表面受体血管紧张素转换酶2（ACE2）结合，该受体最常见于肺泡上皮细胞。COVID-19大流行期间，15-20%的住院患者出现间质性肺炎，导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。SARS-CoV-2诱导类似细胞因子释放综合征（CRS）的病理性免疫反应，导致促炎细胞因子如IL-6和IFN-γ表达增加，以及NF-κB和JAK-STAT信号通路激活。CRS导致上皮和内皮细胞凋亡，这是T淋巴细胞的异常反应，导致肺损伤。COVID大流行揭示了急性SARS-CoV-2感染的长期神经精神后遗症。根据WHO，成人中，COVID后状态发生在有疑似或确诊SARS-CoV-2感染史的患者中，通常在COVID-19发病后3个月，症状持续至少2个月，且不能用其他诊断解释。常见症状包括疲劳、呼吸急促和认知功能障碍，通常影响日常功能，症状可能随时间波动或复发。儿童中，与对照组相比，COVID后状态包括疲劳、嗅觉改变/嗅觉丧失和焦虑。症状通常影响日常功能，如饮食习惯、身体活动、行为、学业表现、社交功能（与朋友、同龄人和家人的互动）以及发育里程碑。成人和儿童的症状可能在急性COVID-19发作后初次恢复后新发，或从初始疾病持续存在，并可能随时间波动或复发。根据定义，长期COVID是一个诊断具有挑战性的过程。没有明确的生物标志物用于评估，使得难以判断患者症状是否由长期COVID或其他疾病实体引起。根据现有荟萃分析，长期COVID的全球发病率在10%至43%之间，在需要住院的人中为54%，在不需要住院的人中为34%。自2020年以来，长期COVID的发病率有所下降。在美国，8.9%的感染患者（女性10.3%，男性7.3%）报告了长期COVID的持续症状，高峰年龄为30-59岁。长期COVID可在需要重症监护的严重感染后以及无症状和轻度感染后发生。任何SARS-CoV-2感染都可能发展为长期COVID。感染更严重的患者发展为长期COVID的风险更高，这可能与细胞因子风暴和急性炎症的发生有关。COVID-19相关的神经进展是一种中枢神经系统（CNS）的动态障碍，其中神经炎症和神经血管损伤导致异常的前额叶-边缘叶控制，临床上表现为认知、抑郁和焦虑障碍。
1.3. The Impact of Long COVID Varies from Mild Impairment to Severe Disability
COVID-19感染导致免疫系统调节，改变影响CNS的神经免疫相互作用。免疫系统激活导致促炎细胞因子IL-6和TNF-α以及血管内皮生长因子VEGF产生，免疫球蛋白沉积在血管内皮上，导致其损伤和完整性丧失。结果，保护CNS免受体循环影响的血脑屏障（BBB）变得更具多孔性和通透性，大脑暴露于细胞因子和活性氧的作用，导致胶质细胞激活、T细胞耗竭和神经炎症发展。SARS-CoV-2刺突蛋白通过刺突受体结合域（RBD）与人血管紧张素转换酶2（ACE2）受体以及促进病毒进入的辅助分子相互作用。尽管ACE2是病毒复制所需的主要受体，但其表达模式与病毒分布或组织病理学不完全相关。此外，SARS-CoV-2已被证明可感染没有可检测ACE2表达的细胞和组织。通过不依赖ACE2的途径进入病毒也可能使病毒对针对刺突RBD的单克隆抗体（Abs）产生耐药性，这些抗体阻断ACE2介导的结合。病毒进入宿主细胞并复制。溶菌酶活性降低导致神经元中蛋白质聚集，可能促进神经退行性疾病的发展。对SARS-CoV-2感染患者的尸检显示，病毒存在于脑毛细血管、内皮细胞、周细胞和神经元中。然而，在COVID-19严重病程中，可能出现缺氧、肺和其他器官功能障碍、血压降低以及可能对神经细胞产生负面影响的代谢紊乱。神经系统损伤的不同机制可能以不同频率同时存在于患者中。神经炎症最常见的机制是呼吸道感染的免疫反应导致神经元可塑性受损。这可能在COVID-19轻度病程后发生。罕见机制是SARS-CoV-2直接感染大脑。
2. Cytokine Release Syndrome (CRS)—Cytokine Storm in COVID-19
细胞因子释放综合征由巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞和T细胞对病原体相关分子模式产生的病理性炎症反应引起。肺毛细血管内皮细胞的激活可能增强免疫反应并易导致细胞因子风暴。在重症COVID-19患者中，发现CD8
+ T细胞、CD4
+、B细胞和NK细胞显著减少，IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IFN-α/β/γ、MCP-1、CCL-3、CCL2、CCL5和YKL-40显著升高。IFN-γ可能启动SARS-CoV-2患者的细胞因子风暴。IL-6和TNF-α被认为是与细胞因子风暴增加相关的主要成分。
3. The Role of the NLRP3 Inflammasome in SARS-CoV-2 Infection
表达ACE2的II型肺泡上皮细胞损伤激活NLRP3胞质炎症小体（NOD样受体家族，含pyrin结构域3）的PAMP（由细菌、病毒和真菌病原体诱导的病原体相关分子模式）和DAMP（来自尿酸晶体和活性氧的损伤相关分子模式）。炎症小体属于胞质内的细胞内复合物，是非特异性免疫的一部分，负责检测指示细胞损伤以及感染病原体存在的分子模式。其激活对于刺激和成熟决定有效免疫反应的细胞因子至关重要，从而导致病毒清除。NLRP3炎症小体在宿主抗病毒防御中起重要作用，其异常激活和下游介质诱导导致感染期间病理性组织损伤。发育中的炎症小体释放酶caspase-1，参与细胞死亡或将非活性促炎细胞因子转化为其活性形式（IL-1β和IL-18）。IL-1β增加NF-κB的表达，NF-κB是一种丝裂原激活蛋白激酶（MAPK），刺激其他促炎细胞因子的产生。NLRP3炎症小体是先天免疫反应中由各种刺激诱导的主要炎症成分。SARS-CoV-2感染的肺细胞释放肺泡巨噬细胞，分泌TNF-α和IL-1β，启动促炎级联反应。这些细胞因子诱导细胞损伤和死亡，激活NLRP3炎症小体，并在组织损伤部位形成过度炎症微环境；随后，由于血管完整性丧失，促炎细胞因子存在于血液中。
4. The Role of the Receptor for Angiotensin-Converting Enzyme ACE2
SARS-CoV-2刺突蛋白的强促炎潜力体现在其与小胶质细胞上的ACE2受体结合的能力，这激活NLRP3炎症小体，导致促炎细胞因子分泌，加剧神经炎症。神经炎症是中枢神经系统的炎症。负责此状态的主要细胞是小胶质细胞和星形胶质细胞。NF-κB激活后，小胶质细胞增加基因转录以产生更多引发炎症的物质，如iNOS、COX-2、TNF-α、IL-6、IL-1和ROS。脑炎症是许多神经退行性疾病（如帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD））的主要原因。神经退行性变是一个复杂过程，支撑大脑中神经元功能和突触连接的下降，通常与衰老相关并导致死亡。在神经退行性变中，大脑中某些蛋白质功能失调，导致在不同脑区形成簇。神经退行性变引起的其他问题，如炎症、能量缺乏和DNA损伤，逐渐加剧，导致细胞死亡。因此，通过靶向此炎症找到抑制神经退行性变的方法很重要。大量ACE2受体存在于肠上皮腺细胞、呼吸道上皮、肺实质以及免疫系统和大脑中。SARS-CoV-2与神经元上的ACE2结合可破坏其线粒体功能和蛋白质折叠，即使在初始感染后数十年也可能导致脑退化。
5. Vascular Endothelial Dysfunction and Blood–Brain Barrier (BBB) Damage
长期神经精神后果源于与细胞因子风暴相关的改变，这些改变可导致血脑屏障（BBB）损伤、血管功能障碍和脑内点状梗死。SARS-CoV-2可感染患者大脑并引起CNS病变和认知障碍。嗅神经、三叉神经、视神经和迷走神经等颅神经以及血脑屏障（BBB）是SARS-CoV-2与大脑相互作用的重要结构。神经细胞与循环免疫细胞之间的物理屏障是血脑屏障（BBB），由脑内皮细胞、血管基底膜、星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元组成，称为神经血管单元（NVU）。感染导致的血脑屏障功能障碍影响CNS中的神经元活动，并可能与认知障碍和COVID-19严重程度相关。一旦穿过BBB，病毒通过将S蛋白的S1亚基与ACE2受体结合侵入脑细胞，导致S2亚基构象变化以实现与宿主细胞的膜融合。SARS-CoV-2感染导致促炎细胞因子和凝血因子（如凝血酶、纤维蛋白原和纤溶酶）浓度升高，从而诱导缺氧。促炎因子水平升高干扰TJ蛋白（occludin、claudin-5、ZO蛋白）的活性，并增加基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平，从而损伤BBB。表达ACE2的病毒感染的白细胞可通过“特洛伊木马”机制——通过招募到中性粒细胞感染者的脑部（作者在关于西尼罗河病毒引发的脑炎的人类和小鼠细胞研究中证明了此机制），通过血管系统、脑膜和脉络丛将SARS-CoV-2传递到大脑。
6. Autoimmunity of the Nervous System
分子模拟的存在，即与脑组织交叉反应的自身抗体产生的自身免疫反应，可能启动其损伤，而神经免疫生物标志物（如胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经丝轻链（NFL）、C-C基序趋化因子配体2（CCL2）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和半乳糖凝集素6）的持续升高证实了中枢神经系统的免疫激活。这些分子在长期COVID患者的血清和脑脊液（CSF）中检测到升高。在临床前研究中，Gutman等人验证了在长期COVID中，认知障碍和疲劳患者中NFL水平升高更频繁。CSF中测量的突触功能生物标志物SNAP-25和神经粒蛋白下降。神经递质如血清素（色氨酸Trp降解导致血清素水平降低）的产生中断，促进或加剧精神障碍、低动机、记忆障碍和执行功能障碍。免疫-炎症通路的失调影响海马功能和突触可塑性，在神经和神经精神症状的发展中起重要作用。病毒蛋白——刺突（S）和核衣壳（N）蛋白——与神经元抗原表现出序列同源性。这种结构相似性可能导致CD8
+ T细胞的交叉反应以及针对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）和中枢神经系统细胞表面N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的自身抗体产生。
7. Cognitive Dysfunction in Patients After COVID-19 Infection
多项回顾性研究队列显示，三分之一的患者在SARS-CoV-2感染后6个月内出现神经或精神症状。在所有受试者中，超过60%发现认知功能障碍。然而，在Liu等人对1438名接受COVID-19治疗的参与者进行的队列研究中，出院后12个月幸存者中认知障碍的患病率为12.45%。重症COVID-19与早期和进行性认知障碍的风险较高相关。作者强调，COVID-19存活与长期认知下降风险增加相关，突出了立即采取行动应对这一挑战的重要性。脑脊液（CSF）中IL-6和TNF-α水平升高触发应激反应机制，破坏突触可塑性和海马神经发生。脑功能障碍和神经元损伤由病毒感染直接细胞溶解或继发性炎症反应引起。无论SARS-CoV-2通过原发性或继发性途径影响大脑，COVID-19的神经并发症可能与SARS-CoV-2对脑组织的侵袭作用有关。记忆、注意力、执行功能、语言、视空间功能和信息处理速度等领域的认知障碍应使用标准化神经心理学测试评估，如蒙特利尔认知评估（MoCA）、简易精神状态检查（MMSE）和符号数字模式测试（SDMT）。这些测试结果证实了长期COVID患者出现注意力、执行功能、语言流畅性和工作记忆受损。认知障碍是长期COVID-19常见且令人衰弱的症状，通常表现为感染后疲劳综合征，如Graham等人进行的前瞻性研究所证明，其中一半患者出现异常神经系统检查结果，最常报告的症状是短期记忆和注意力受损。Fontes-Dantas及其合著者提出，刺突蛋白与长期COVID-19相关的脑功能障碍有关，独立于SARS-CoV-2在脑中的复制；刺突蛋白或其S1片段可由炎症细胞转运至中枢神经系统，穿过血脑屏障（BBB）并与Toll样受体4结合，刺激促炎介质产生，加剧和持续炎症，影响记忆相关区域。COVID-19患者中异常磁共振成像（MRI）发现的存在以及脑脊液中SARS-CoV-2 RNA的检测证实了病毒的神经侵袭潜力，导致脑神经元和内皮细胞损伤和丢失，促进患者出现神经症状。CSF中IL-6和TNF-α水平升高可触发应激反应机制，破坏突触可塑性和海马神经发生。无论SARS-CoV-2通过原发性或继发性途径影响大脑，COVID-19的神经并发症可能与SARS-CoV-2对脑组织的侵袭作用有关。
7.1. Virus Invasion into the Central Nervous System
病毒进入CNS有两种潜在主要途径：神经侵袭和BBB损伤。SARS-CoV-2 RNA不仅在嗅黏膜和嗅球中检测到，还在三叉神经各分支中检测到，病毒通过ACE受体进入。病毒进入CNS的潜在途径包括血源性传播和通过筛板嗅觉神经元的逆行性神经元传递。每个嗅觉受体神经元将树突投射到鼻腔，并通过筛板将轴突基底外侧延伸至大脑中的嗅球。通过此途径，鼻内皮中的SARS-CoV-2可附着于感觉和嗅觉神经上的运动蛋白到达大脑。小鼠和人类的嗅黏膜已被证明表达两种参与SARS-CoV-2进入的关键蛋白：ACE2和TMPRSS2。在一项尸检研究中，免疫染色证实了NRP-1在人呼吸性和嗅上皮表层中的表达。小鼠鼻内接种SARS-CoV-2显示，病毒通过嗅神经进入大脑，然后扩散到丘脑和脑干等脑区。因此，在将SARS-CoV-2吸入鼻腔后，病毒可能通过嗅黏膜上的ACE2和TMPRSS2受体沿嗅神经的返回轴突进入中枢神经系统，导致神经元坏死和功能障碍，从而因CNS损伤引起认知障碍。
7.2. The Effect of Inflammation on the Central Nervous System
COVID-19感染期间的持续性全身炎症已被证明与随后的认知下降相关，相对于观察到的海马萎缩。此外，COVID-19患者存在凝血障碍、D-二聚体水平升高、血小板减少、高凝状态和缺血性卒中风险增加。潜在生物标志物发现通过先进的神经诊断技术得到补充，包括磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET），这些技术揭示了认知障碍患者额叶和顶叶皮层代谢低下、皮层厚度减少和白质改变，而PET扫描显示了神经炎症和血管损伤。影像学研究表明血脑屏障通透性紊乱，证实了COVID-19诱导的中枢神经系统损伤的神经血管模型。复杂认知功能的效率取决于许多皮层和皮层下脑结构及其之间的神经元连接。额叶和颞叶、海马、丘脑以及联合皮层区域主要负责最重要的认知功能。这些结构内的损伤和缺血与认知功能下降相关。缺氧、脑炎和卒中导致CNS的结构和功能损伤，进而导致长期甚至永久性的神经认知功能损害。
8. Long-Term Effects of COVID-19
COVID-19感染导致脑并发症（认知和神经精神障碍）。最常报告的并发症包括注意力困难、失眠以及幻觉、妄想和行为改变等精神障碍，以及包括自杀倾向在内的情感障碍。约30%的重症SARS-CoV-2患者出现神经和精神障碍。其中一些患者发展为自身免疫相关的抗NMDA受体脑炎。脑脊液中有抗NMDA受体抗体的患者可能出现工作记忆缺陷、注意力缺陷、意识模糊、激越以及急性精神病症状，如幻听、紧张症和言语功能障碍。这表明临床医生应关注重症COVID-19患者发生自身免疫性脑炎的可能性。一些报告指出，从COVID-19康复的患者中，即时言语记忆和学习、延迟言语记忆、言语流畅性、工作记忆受损以及焦虑和抑郁等神经精神症状至少持续一年。一旦严重呼吸道症状消退，患者出现长期神经精神状况（如抑郁、强迫症）和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）的风险增加。这些症状的神经生物学尚未完全理解，但推测过度的细胞因子反应起重要作用。小胶质细胞中IL-1β和IL-6表达增加可诱导神经系统炎症和神经元损伤，导致神经传递异常和大脑功能改变。COVID-19患者脑脊液（CSF）中高水平的IL-1β损伤血脑屏障（BBB），使细胞因子和免疫细胞进入大脑。SARS-CoV-2感染的影响可能在感染后多年显现，因此必须监测曾患COVID-19的患者，并采取缓解或预防与该疾病相关的认知障碍的措施。COVID-19的长期影响归因于神经系统的持续炎症，尤其是免疫系统失调和促炎细胞因子。
8.1. Long COVID Symptoms
最常见的症状是焦虑，约三分之一的患者在发病后持续超过6个月。这种疲劳可能是精神或情绪上的，可能导致肌肉力量减弱。长期疲劳的后果对患者及其周围人来说都很严重，有时会妨碍日常活动和人际关系的正常功能，导致情绪困扰。许多研究证明了焦虑和抑郁与COVID-19严重程度之间的关联，尤其是在女性中。目前，我们没有工具能明确显示抑郁焦虑障碍是长期COVID中认知障碍的并发症还是促使其发生。约30%的COVID-19幸存者可能在康复后数月内经历焦虑、抑郁和创伤后应激，导致需要心理干预和精神治疗。与抑郁相关的常见变量包括女性、既往精神病史和心理压力。炎症可能促进精神障碍（尤其是抑郁）的发生，这可能与慢性状态下促炎细胞因子和急性期蛋白水平升高有关。抑郁患者血液中促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）、C反应蛋白、α-1-酸性糖蛋白、α-1-抗胰凝乳蛋白酶和触珠蛋白水平升高，以及粘附分子和趋化因子表达增加。犬尿氨酸途径通过减少色氨酸和喹啉酸的产生而被激活，影响神经递质和BDNF的产生。另一方面，小胶质细胞中产生IL-8，并通过正反馈维持炎症。Benedetti等人发表的磁共振成像（MRI）研究数据显示，抑郁障碍的严重程度与前扣带皮层灰质体积减少相关。急性COVID-19期间炎症的严重程度、脑结构和功能以及幸存者中抑郁和创伤后应激障碍的临床诊断之间存在显著关联。这些结果表明，增加的细胞因子水平影响杏仁核、脑岛和前扣带皮层等与焦虑相关区域中的单胺和谷氨酸等神经递质。
8.2. Long COVID Neuropsychiatric Disorders
神经进展过程在临床上最显著的症状是认知下降和情感综合征。“脑雾”定义为精神运动表现下降、缺乏精神清晰度、定向障碍、思考或集中注意力困难以及执行功能受损。它在需要住院治疗感染、进入重症监护病房和有呼吸困难的女性中更常见。抑郁障碍与认知、情景记忆、执行功能、处理速度、视空间记忆、注意力和工作记忆等神经精神症状的损伤相关，尽管根据其他作者，它独立于年龄和COVID-19加重而发生。认知缺陷在20-35%的急性COVID-19消退后患者中观察到，损害注意力、短期记忆、注意力、额叶和执行功能、抑郁或焦虑障碍，持续超过3个月。在Graham和Clark的研究中，未住院且没有长期脑雾的COVID-19患者经历了明显且持续的脑雾和疲劳，影响了他们的认知能力和生活质量。在个体水平上，缺陷通常轻微，但可能具有显著的功能意义，尤其是在重症COVID-19患者中，表明这种感染可能加速先前存在的神经退行性、炎症或脑血管脆弱性。
8.3. Long COVID in Children and Adolescents
儿科中的长期COVID表现为异质性的严重程度和持续时间。在Lopez, Wegman等人的荟萃分析中，儿童和青少年中长期COVID-19的患病率为25.24%。最常见的临床症状包括情绪障碍（16.50%）、疲劳（9.66%）、睡眠障碍（8.42%）、头痛（7.84%）和呼吸道症状（7.62%）。与长期COVID-19相关的风险因素包括：年龄较大、女性、重症COVID-19、超重/肥胖、并发过敏性疾病以及其他长期合并症。目前，评估感染神经系统病毒后儿童神经发育结果的长期观察性研究有限。与CNS感染相关的疾病负担在低收入和中等收入国家最高。纵向研究在追踪SARS-CoV-2感染对CNS的影响方面很重要，以便更好地理解和采取有效干预。
9. Predictors of “Brain Fog”
抑郁是脑雾最强的预测因素，据推测神经炎症可能同时负责“脑雾”和抑郁障碍。在长期免疫反应中，炎症细胞和介质穿过BBB，神经炎症发展，血浆TNF-α水平升高，这与急性COVID-19感染恢复后数月的认知缺陷相关。IL-6、CRP、可溶性IL-6受体和TNF-α水平升高导致持续性低度炎症，促进病毒后神经认知综合征的发展，包括认知功能障碍、情绪障碍和疲劳。NFL和GFAP负责持续性神经退行性变，表明轴突和星形胶质细胞损伤。据估计，超过1000万患者因COVID-19的神经表现而患有神经认知和神经精神功能障碍，导致生活质量下降和无法恢复到以前的功能水平。长期随访是必要的，因为自身免疫效应可能在更晚阶段显现。
10. Neurodegeneration in the Course of COVID-19
病毒嗜神经感染可通过促进慢性炎症、诱导细胞氧化应激、损害线粒体和线粒体自噬、改变神经递质系统或诱导与神经退行性疾病相关的错误折叠和聚集的病理性蛋白质来引起神经元功能障碍。这是导致特定神经元和脑疾病的多维脑损伤的原因。COVID-19的神经精神后遗症类似于神经进展过程，其中急性炎症和血管损伤可导致永久性CNS功能障碍、抑郁和焦虑障碍以及认知下降。作为治疗选择的降期概念旨在通过影响受损的神经可塑性和免疫失调来逆转或减弱疾病进展，从而打破认知-情感综合征持续的可能性。这与当代转化神经精神病学一致，其中治疗目标是减缓疾病进展、保留认知功能、预防COVID-19后抑郁和焦虑表型的巩固，并治疗已存在的症状。神经炎症的长期后果包括注意力、记忆和执行功能的持续缺陷，并可能增加神经退行性疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）的脆弱性和进展。痴呆症的发病率随年龄增长而增加，通常有较长的亚临床潜伏期。SARS-CoV-2感染幸存者是加速或新发神经退行性疾病风险最高的人群之一。近期研究表明，SARS-CoV-2感染可能通过加速衰老和积累脑内异常蛋白质来诱导帕金森病（PD）的神经退行性变化。相比之下，阿尔茨海默病（AD）中神经退行性变的基础是淀粉样蛋白刺激的干扰素（IFN）反应，导致中枢神经系统炎症。SARS-CoV-2感染导致神经退行性变过程与小胶质细胞激活和线粒体功能障碍发展相关，血清和CSF中α-突触核蛋白、总Tau、磷酸化Tau（pTau）、β-淀粉样蛋白（Aβ42）水平升高可能加速这些过程。Kim和Yang证明，SARS-CoV-2感染DA神经元触发了炎症反应和细胞衰老。来自人诱导多能干细胞（hPSC）的中脑多巴胺（DA）神经元对SARS-CoV-2感染具有选择性敏感性。研究人员在重症COVID-19患者队列中观察到神经黑色素和酪氨酸羟化酶（TH）阳性DA神经元和纤维数量减少。这些发现表明，hPSC来源的DA神经元对SARS-CoV-2敏感。这代表了一组潜在患者，在这些患者中使用神经保护药物可能缓解症状或停止神经退行性变过程。此外，病毒复制还可能劫持神经元中的蛋白质合成机制，促进对错误折叠蛋白质的反应，并破坏蛋白质稳态，从而导致错误折叠蛋白质积累和随后的聚集。
11. Neurodegenerative Diseases—Alzheimer’s Disease
病毒感染被认为是阿尔茨海默病的一个病因学因素。然而，尚不清楚SARS-CoV-2病毒感染是否与该疾病风险增加相关。病毒感染的长期神经并发症部分由炎症引起，炎症在阿尔茨海默病的神经病理学中起核心作用。目前尚不清楚COVID-19是否能诱导新发阿尔茨海默病或加速其发病。尽管如此，在帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）患者的CNS中已检测到冠状病毒。与广泛分布于大脑中的ACE2受体结合后，SARS-CoV-2可感染大脑，包括纹状体多巴胺神经元，甚至脑干。COVID-19可能增加作为感染远期并发症的疾病发展风险。因此，可以推测幸存者代表了一个潜在的高风险人群，因大脑中沉默的病毒感染而发展为神经退行性疾病。SARS-CoV-2感染的严重并发症最常与由炎症和促炎细胞因子水平升高引起的“细胞因子风暴”相关。在AD患者中，这可能与淀粉样蛋白刺激的干扰素-1（IFN）反应协同作用，导致所谓的“完美风暴”。在一些未确诊的AD患者中，SARS-CoV-2感染可能导致疾病启动加速和AD症状提前出现。
12. COVID and Parkinson’s Disease
在帕金森病患者中，二十多年前就在脑脊液（PMR）中发现了抗冠状病毒抗体。冠状病毒通过鼻腔进入大脑会导致嗅觉异常，这是帕金森病的一个运动前特征，而PD患者大脑中发现的Lewy体的主要蛋白质成分α-突触核蛋白（aSyn）沉积在嗅球中。Lippi等人研究了SARS-CoV-2在神经退行性疾病发展中的作用。他们强调了病毒感染过程中的细胞通路，如蛋白质稳态（proteostasis）。这些通路维持动态平衡并激活应激反应机制，这些机制也似乎参与神经退行性变。体外研究表明，蛋白质稳态的改变可导致有毒不溶性蛋白质的积累。SARS-CoV-2感染可通过加速脑细胞衰老导致PD神经退行性变。相反，帕金森病本身的神经病理学可能触发对COVID-19感染的保护作用。感染发展时，SARS-CoV-2与ACE2受体结合，这些受体也存在于纹状体多巴胺神经元中。PD患者由于伴有Lewy体（神经细胞胞质中存在的嗜酸性包涵体，主要由α-突触核蛋白组成）的神经退行性变，黑质多巴胺神经元数量减少。此外，α-突触核蛋白抑制病毒神经侵袭，提供针对促炎反应的保护。需要进一步研究以更好地阐明临床状态与COVID-19严重程度、全身炎症反应与细胞因子水平以及PD患者脑脊液中病毒检测之间的联系。SARS-CoV-2进入中枢神经系统（CNS）后，在神经元内侵入并复制，导致其死亡。某些脑区（尤其是脑干）的感染可导致心肺功能障碍甚至死亡。病毒侵袭和神经元死亡激活星形胶质细胞和小胶质细胞，触发炎症反应。这与细胞因子风暴期间细胞因子的强烈释放相结合，可增加BBB的通透性，从而促进SARS-CoV-2进入CNS。总之，COVID-19感染后的长期并发症可能与神经退行性疾病相关。
13. Clinical Implications
使用来自两个大型队列的电子病历数据，Peluso和Deeks确定了四种可重复的长期COVID亚表型，这些亚表型与不同的患者人口统计学、SARS-CoV-2感染前的合并症以及急性感染期的严重程度相关。在第一个亚表型（占33.75%）中，主要为男性患者，患有心血管疾病、肾衰竭、贫血和水电解质紊乱。该组中急性COVID-19的住院率最高（61.15%），机械通气率最高（4.81%）。第二个亚表型主要涉及患有呼吸系统疾病、睡眠障碍、焦虑以及头痛和胸痛等症状的女性患者。第三个亚表型主要由患有肌肉骨骼和神经系统并发症（如肌肉骨骼疼痛、头痛以及睡眠和觉醒障碍）的女性患者组成。第四个亚表型（占10.14%）中观察到最轻微的临床表现，以女性为主，伴有肌肉骨骼和神经系统并发症，如肌肉骨骼疼痛、头痛以及睡眠和觉醒障碍。与亚表型3和4的患者相比，亚表型1和2的患者在急性COVID-19中更可能入住重症监护病房并需要人工通气。其他作者根据症状数量确定了较低的基础疾病总体负担，同时胃肠道疾病（如呕血、胃十二指肠疾病和胃肠道癌症）的发病率略高。目前，许多内型表现出重叠特征，使其在实践中应用具有挑战性。识别可在临床环境中轻松应用的客观定义的表型将有所帮助。长期COVID不限于任何单一器官系统，已有记录的呼吸、心血管、神经精神和内分泌并发症。这些荟萃分析中报告的常见局限性包括人群异质性、关于COVID后状态定义和诊断缺乏共识以及不同的地理区域。我们注意到，涉及荟萃分析的研究存在较高的偏倚可能性，包括缺乏标准化定义、错误分类、回忆偏倚、选择偏倚、观察丢失或缺乏响应。此外，所纳入的荟萃分析研究具有所有观察性研究固有的局限性，如由于残留和未测量的混杂因素导致的高度异质性和误差。这可能是由于研究设计差异、不同环境、不同研究组、随访时间、识别症状的方法、不同命名法、合并症分层数据有限以及既往COVID-19疫苗接种情况所致。
14. Conclusions
尽管COVID-19大流行已经过去，但由COVID-19引起的并发症继续影响患者健康。全面评估可能的神经精神障碍，特别是未来认知下降和痴呆的脆弱性，将是一个重要的诊断和治疗挑战，也是改善患者
