纹状体尾部间接通路神经元对感觉驱动行为的抑制性控制调节

《SCIENCE ADVANCES》：Indirect pathway neurons in the tail of the striatum regulate inhibitory control over sensory driven behavior

　　

抑制性控制，即在特定情境下抑制行动的能力，在行为上是至关重要的。抑制性控制的破坏与各种神经精神症状有关，因此理解其潜在的神经基础至关重要。研究人员检查了纹状体尾部（TS，tail of the striatum）这一主要基底神经节感觉枢纽如何调节对感觉刺激的动作反应。小鼠执行了一项听觉Go/NoGo任务，同时研究人员记录了TS神经元的活动。在目标和非目标声音期间，两种棘状神经元亚型都被招募，但非目标声音独特地引起了持续的间接通路神经元活动。暂时使这种活动静默增加了对非目标刺激的反应错误率，表明其在抑制不当行为中起作用。在Neurexin1α（一种与ASD和ADHD相关的基因）缺陷的小鼠中，TS间接通路的招募减少，这些小鼠表现出听觉特异性的抑制性控制缺陷，而通过增强间接通路的兴奋性可以改善这些缺陷。这些发现突出了一个皮质下靶点，有可能改善神经发育障碍中的注意力和行为调节。

抑制性控制是个体根据情境抑制不当冲动或行为的关键认知能力。该过程的受损是许多神经发育障碍中冲动性和注意力缺陷的核心驱动力。传统模型将抑制性控制分为反应性抑制和主动性抑制，且多认为其主要由额叶执行回路介导。然而，随着研究的深入，基底神经节在目标导向行为中的关键作用提示其可能作为皮质下枢纽参与这一认知过程。纹状体作为基底神经节的主要输入结构，接收广泛的皮质投射，其主神经元棘状投射神经元分为表达多巴胺D1受体的直接通路神经元和表达D2受体的间接通路神经元。鉴于i_SPNs能通过多突触去抑制方式抑制丘脑输出，该通路极有可能是调节不当行为的核心回路元件。此外，纹状体尾部作为多模态感觉整合域，其在感觉刺激过滤和行为抑制中的作用亟待阐明。同时，神经发育障碍相关基因如Neurexin1α（Nrxn1α，一种突触前细胞黏附分子）突变是否通过影响皮质纹状体突触功能进而导致抑制性控制缺陷仍属未知。基于上述背景，研究人员旨在揭示TS脑区中不同SPN亚型在感觉驱动抑制性控制中的具体作用，并探讨Nrxn1α突变引发的回路功能障碍是否是导致神经发育障碍中感觉运动冲动性的潜在机制。该研究成果已发表在《SCIENCE ADVANCES》上，为理解皮质下抑制性控制的神经机制及改善相关神经发育障碍的调节功能提供了重要视角。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：使用听觉Go/NoGo行为范式结合红外光学舔水计测量小鼠的抑制控制能力；利用光纤光度测定特定SPN亚型的钙离子活动并构建线性编码模型以分离感觉与行为贡献；应用光遗传学双向操控特定SPN亚型活动；结合全细胞膜片钳电生理技术记录兴奋性突触后电流；使用化学遗传学特异性调控i_SPNs的兴奋性，并利用Nrxn1α基因敲除小鼠作为神经发育障碍模型。所有实验样本均来自实验室繁育的成年小鼠队列（如D1Cre、A2ACre及Nrxn1α KO等转基因品系）。

声音驱动抑制性控制的Go/NoGo任务行为学构建
通过设计基于舔水行为的听觉Go/NoGo任务，研究人员发现小鼠能够快速学习区分目标与非目标听觉刺激。主要表现为随着训练天数的增加，小鼠的虚警率显著下降且辨别力指数（d′）提升，且表现出从倾向舔水到逐渐减少反应的趋势。这表明该行为范式能够有效量化小鼠对感觉刺激的抑制性控制能力。

TS的广泛抑制选择性地损害对目标刺激的舔水反应
通过双侧向TS注射γ-氨基丁酸A型受体激动剂蛙噻嗪，研究发现抑制局部神经元活动后，小鼠对目标声音的命中率显著且可逆地下降，而虚警率不变，导致整体反应偏向于抑制。在非操作性实验中，小鼠摄取奖励的基础舔水率未受影响。这表明TS对于目标听觉刺激诱发的反应至关重要，且该影响并非由于丧失了一般的运动或动机能力。

NoGo试验中间接通路SPNs追踪反应抑制过程
利用光纤光度法记录SPN亚型活动时发现，在声音呈现早期，d_SPNs和i_SPNs均表现出相似的瞬态激活。但在反应窗口后半段，i_SPNs在NoGo试验中表现出了d_SPNs所不具备的持续性钙离子信号。通过引入舔水频率和主动反应抑制参数的广义线性编码模型分析，证实该持续信号与抑制舔水行为密切相关。这说明在NoGo试验中，i_SPNs的持续活动专门用于维持感觉驱动的反应抑制。

孤立的TS dSPN操控对声音驱动行为影响甚微
通过光遗传学手段在声音呈现期间特异性抑制或激活d_SPNs，研究发现干预反应并未显著改变小鼠的命中率或虚警率，仅有命中率反应时的轻微缩短。表明单纯提升d_SPNs的阶段性招募并不足以在当前任务中改变动物的决策偏向，提示行为的执行可能需要更为复杂的协同活动。

TS iSPN活动的扰动改变声音驱动的动作控制
在非目标声音呈现期间光遗传学抑制i_SPNs后，小鼠表现出虚警率的急剧上升及反应时的缩短，整体策略趋向冲动；而激活i_SPNs则降低了命中率并延长了反应时。此外，在声音呈现后延迟抑制i_SPNs同样破坏了反应抑制。有趣的是，在未经听觉训练的初试小鼠中，操控i_SPNs不影响自由舔水率；但在建立听觉-动作关联后，操控i_SPNs能够双向改变自由舔水概率。这揭示了i_SPNs是在学会的感觉-动作关联框架下抑制行为的核心介质，而非直接的运动触发器。

Neurexin1α相关的TS iSPNs招募及抑制性控制损伤
在全细胞电压钳记录中发现，Nrxn1α杂合突变小鼠的i_SPNs对光诱发皮质输入的兴奋性突触后电流斜率显著降低，伴随成对脉冲比率的升高，表明突触前释放概率下降。行为学结果指出，Nrxn1α敲除小鼠在Go/NoGo任务中表现出特异性的虚警率增加及辨别力下降，而早发性舔水冲动在到达熟练标准后并无差异。这证实了Nrxn1α突变小鼠存在特异于听觉驱动的抑制性控制缺陷，而非一般性运动冲动。

提升TS iSPN兴奋性可抑制Neurexin1α相关的感觉运动冲动
通过在Nrxn1α敲除小鼠TS内表达兴奋性化学遗传学受体，研究人员发现给予受体激动剂DCZ后能够提升i_SPNs对局部兴奋输入的放电效率。在行为测试中，提升i_SPNs的兴奋性显著降低了该敲除小鼠早期的虚警率并改善了其辨别力，且不影响对目标声音的正确反应。这表明提升TS内i_SPNs的兴奋性足以部分挽救由于Nrxn1α缺失导致的感觉运动冲动缺陷。

研究人员在讨论部分指出，TS中的SPN亚型在非目标听觉刺激呈现期间对行为控制存在差异性贡献。i_SPNs在声音呈现后的持续活动编码了反应抑制过程，而光遗传学对该活动的双向调控证实了其遵循抑制行为的规范作用。在未训练小鼠中，i_SPNs操控无法改变自由舔水动作，说明其调节的是已建立联系的听觉-动作关联，而非直接的运动输出执行。对于d_SPNs缺乏显著功能效应的现象，推测可能是由于d_SPNs与i_SPNs协同工作介导目标反应，或行为控制权已转移至TS外的回路。此外，研究在Nrxn1α突变小鼠中识别出皮质纹状体投射至i_SPNs的兴奋性突触缺陷，这是导致听觉特异性行为抑制障碍的关键潜在回路机制。增强i_SPNs兴奋性能有效改善这种缺陷。翻译研究结论为：本研究确定了TS中i_SPNs支持听觉驱动行为的抑制控制。Nrxn1α突变导致的皮质纹状体突触功能障碍损害了这一关键i_SPNs回路的招募，从而引发冲动行为；而化学遗传学增强该通路兴奋性则能挽救抑制控制缺陷。这暗示靶向调节TS i_SPNs回路可能为伴随感觉运动冲动性的神经发育障碍（如ADHD和ASD）提供潜在的治疗策略。