《Diagnostics》：Genetic Overlap Between Dilated Cardiomyopathy and Neurological Disorders: Insights from a Next-Generation Sequencing Study
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背景/目的：扩张型心肌病（DCM）是一种遗传异质性心肌疾病。新兴证据表明，一些与DCM相关的基因也可能与神经系统疾病有关，支持遗传多效性的概念。本研究探索了心脏与神经遗传学之间的交叉点，旨在识别可能贡献于连接这些临床不同病症的共同致病通路的候选基因。方法：研究
背景/目的：扩张型心肌病（DCM）是一种遗传异质性心肌疾病。新兴证据表明，一些与DCM相关的基因也可能与神经系统疾病有关，支持遗传多效性的概念。本研究探索了心脏与神经遗传学之间的交叉点，旨在识别可能贡献于连接这些临床不同病症的共同致病通路的候选基因。方法：研究人员对149例经超声心动图确诊的DCM患者进行了全外显子组测序，随后对预先定义的211个与遗传性心肌病相关的基因列表应用了计算机过滤。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准对变异进行分类。根据临床基因组资源（ClinGen）具有DCM验证证据的基因，通过人类基因突变数据库（HGMD）和聚焦文献综述进一步调查，以识别与神经系统疾病的关联报告。结果：在105例患者中识别出DCM相关基因的遗传变异。总共检测到137个变异，包括致病性变异和意义不明确的变异。最常涉及的基因是TTN、FLNC和MYH6。几个DCM相关基因也显示出与神经系统疾病的关联报告，包括自闭症谱系障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫和精神分裂症。其中，TTN、FLNC、RYR2和SCN5A在心脏和神经表型之间显示出最广泛的重叠。结论：这些描述性发现表明，变异最常在TTN、FLNC和MYH6中观察到，并且ClinGen DCM管理框架中包含的几个基因也已在神经系统疾病中被独立报道。由于大多数识别的变异是VUS，且没有对照组或系统神经表型分析可用，这些发现仅表明基因水平的共注释，并未建立变异富集、共享致病机制或临床重叠。
**研究背景与问题**
扩张型心肌病（DCM）是一种遗传异质性心肌疾病，表现为左心室或双心室扩张伴收缩功能障碍，是心力衰竭、心律失常和心脏移植的主要原因。尽管二代测序（NGS）技术已揭示大量DCM相关基因（如TTN、FLNC等），但越来越多的证据表明，心血管疾病与神经系统疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、自闭症谱系障碍等）共享分子通路和遗传风险因素。然而，DCM与神经系统疾病之间的遗传重叠尚未被系统研究，缺乏对共享基因的全面评估。因此，本研究旨在通过NGS分析DCM患者的遗传变异，并探索这些基因是否与神经系统疾病存在关联，以识别潜在的多效性基因和共同致病通路。该论文发表在《Diagnostics》期刊。
**主要技术方法**
研究人员对149例来自意大利卡塔尼亚Policlinico大学医院“G. Rodolico–San Marco”的DCM患者（经超声心动图确诊）进行全外显子组测序（exome sequencing），随后对211个遗传性心肌病相关基因进行计算机过滤（in silico filter）。变异分类依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准，基因验证依据临床基因组资源（ClinGen）框架。通过人类基因突变数据库（HGMD）和文献回顾，进一步评估ClinGen分类的DCM基因与神经系统疾病的关联。
**研究结果**
**3.1 DCM相关变异的识别**
在105例患者（72名男性，33名女性，平均年龄52.73±14.62岁）中检测到DCM相关基因变异。共鉴定137个变异，其中112个为意义不明确的变异（VUS），17个为可能致病性，8个为致病性。TTN基因变异最多（64个，包括53个VUS和11个致病性/可能致病性），其次为FLNC（9个）和MYH6。这些发现表明TTN、FLNC和MYH6是DCM最常涉及的基因。
**3.2 DCM相关基因与神经系统疾病的关系**
通过HGMD和文献回顾，发现多个ClinGen分类的DCM基因与神经系统疾病存在基因水平关联，包括自闭症谱系障碍（ASD）、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、癫痫、精神分裂症等。其中TTN、FLNC、RYR2和SCN5A显示出最广泛的心脏与神经表型重叠。
**3.3 DCM相关遗传变异的分布**
总体DCM相关基因变异携带率为70.5%（105/149），男性和女性之间无显著差异（72.0% vs 67.3%，p=0.559）。变异涉及30个ClinGen列出的DCM基因（占46.9%），平均每例携带者1.30个变异。致病性/可能致病性变异占18.2%，TTN占其中44.0%。
**讨论与结论**
讨论部分指出，TTN、FLNC和MYH6的高频变异与现有文献一致，但多数变异为VUS，其频率不能直接解释为致病性。FLNC和MYH6在神经系统疾病中的报道提示潜在的多效性，但缺乏直接临床关联。TTN的广泛变异与其在DCM中的核心作用相符，但同样在ASD和精神分裂症研究中被提及，支持基因水平共注释而非表型水平重叠。RYR2和SCN5A等基因在钙稳态和离子通道功能中的双重作用具有生物学合理性，但需进一步研究。研究局限性包括单中心、样本量小、无对照组、缺乏系统神经评估以及VUS占比较高。结论翻译如下：
**结论**：我们的发现与TTN、FLNC和MYH6在DCM遗传格局中的显著作用一致，并支持多个DCM相关基因也已独立报道于神经系统疾病。此外，略低于20%的变异可能为致病性或与致病性相关。重要的是，这些观察结果应解释为基因水平的重叠，而非DCM与神经系统疾病直接临床关联的证据。在此框架内，结果支持特定DCM相关基因可能对心脏和神经系统通路发挥多效性效应的假说。需要纳入详细心血管和神经表型分析、适当对照组及功能验证的大型多中心研究，以阐明这些共享遗传通路的生物学和临床相关性。
