《Children》：Association Between Neonatal Pain Exposure and Neurodevelopmental Outcomes in Very Preterm Infants During the COVID-19 Pandemic: A Retrospective Observational Study
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背景：关于新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情期间早产儿发育的研究结果不一致，且未考虑疼痛暴露的影响。本项研究旨在调查COVID-19疫情期间极早产儿神经发育与疼痛暴露之间的关联。方法：这项回顾性研究纳入了2017年至2022年间出生、胎龄小于33周的极早
背景：关于新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情期间早产儿发育的研究结果不一致，且未考虑疼痛暴露的影响。本项研究旨在调查COVID-19疫情期间极早产儿神经发育与疼痛暴露之间的关联。方法：这项回顾性研究纳入了2017年至2022年间出生、胎龄小于33周的极早产儿。研究人员使用京都发展量表（Kyoto Scale of Psychological Development, KSPD）在矫正月龄18个月（n=92）和36个月（n=82）时评估其神经发育状态（其中分别有35例和23例处于COVID-19疫情期间）。结果：校正混杂因素后的多元回归分析显示，矫正月龄18个月时的发展商数（Developmental Quotient, DQ）与父母探视频率或侵入性操作次数均无关联。在36个月时，DQ与父母探视频率也无关联；然而，在认知-适应领域，DQ与侵入性操作次数呈显著关联（B=?0.10；β=?0.45；95%置信区间[?0.76, ?0.14]；p=0.0049）。结论：这些发现强调了在疾病暴发期间维持新生儿疼痛管理对于支持极早产儿神经发育结局的重要性。
**研究背景与问题**
早产儿面临长期神经发育障碍风险，胎龄越小风险越高。极早产儿（胎龄<33周）在新生儿重症监护病房（NICU）住院期间，因治疗和诊断需反复接受侵入性操作，其伤害性通路和下行抑制控制尚不成熟，对疼痛高度易感。反复疼痛暴露可导致中枢神经系统（CNS）成熟受损，表现为白质和灰质体积减少、髓鞘形成障碍，并与认知、运动和行为领域的发育迟缓相关，这种影响可持续至学龄期及以后。相反，早期亲子互动可通过袋鼠式护理、母乳气味、母亲声音等方式减轻应激、促进神经发育。然而，COVID-19疫情期间，全球许多NICU实施了严格的探视限制（如限制探视频率、时长甚至完全禁止），这减少了父母对极早产儿的照护机会。已有研究关于疫情期间早产儿发育结局的结论不一致，且均未考虑疼痛暴露的混杂效应。因此，研究人员开展本项研究，旨在同时探讨COVID-19相关的父母探视限制和NICU疼痛暴露对极早产儿矫正月龄18个月和36个月时神经发育的影响，并假设父母探视频率与发育结局显著相关，侵入性操作次数也与发育结局显著相关。
**研究内容与结论**
本项回顾性观察性研究纳入了2017–2022年间在日本熊本大学NICU出生的极早产儿（胎龄<33周，共280例），排除严重脑室周围白质软化、III–IV级脑室内出血、母亲抑郁、不能行走的脑瘫等影响发育的疾病，以及转院、死亡和随访缺失者，最终矫正月龄18个月时纳入92例（其中35例处于COVID-19疫情期间），36个月时纳入82例（23例处于疫情期间）。研究人员使用京都发展量表（KSPD）评估各领域发展商数（DQ），以侵入性操作次数量化疼痛暴露（包括足跟采血、外周/中心静脉穿刺、动脉置管、皮下/肌肉注射、引流管置入、气管插管、鼻胃管置入、眼底检查等），以父母探视次数与住院天数之比量化探视频率。多元回归分析校正胎龄、性别、手术史、芬太尼暴露、咪达唑仑暴露、检查时年龄、母亲教育程度等混杂因素，并采用Bonferroni校正（p<0.00625）。结果显示：矫正月龄18个月时，DQ在所有领域（整体、姿势-运动、认知-适应、语言-社交）均与父母探视频率和侵入性操作次数无显著关联；矫正月龄36个月时，DQ仍与父母探视频率无显著关联，但在认知-适应领域与侵入性操作次数呈显著负相关（B=?0.10，β=?0.45，95% CI [?0.76, ?0.14]，p=0.0049）。敏感性分析在出生体重<1500g亚组、校正5分钟Apgar评分、替代探视指标（COVID-19疫情状态、袋鼠式护理频率）等条件下均一致支持该结论。该研究提示，COVID-19相关的父母探视限制可能未显著影响极早产儿早期发育，但高疼痛暴露与认知-适应领域发育迟缓相关，强调了即使在疫情大流行期间，新生儿疼痛管理仍至关重要。论文发表于《Children》。
**主要关键的技术方法**
本项研究基于日本熊本大学NICU的单中心回顾性队列，样本覆盖2017–2022年出生的极早产儿。核心方法包括：使用京都发展量表（KSPD）在矫正月龄18个月和36个月时评估神经发育，获取整体及各领域发展商数（DQ）；通过回顾医疗记录，统计NICU住院期间侵入性操作总次数作为疼痛暴露量化指标；计算父母探视次数与住院天数之比作为父母探视频率；采用多元线性回归分析，校正胎龄、性别、手术史、芬太尼和咪达唑仑累积暴露量、检查时年龄、母亲教育程度等混杂因素，并应用Bonferroni校正控制多重比较。此外，通过替换暴露变量（如COVID-19疫情状态、袋鼠式护理频率）和亚组分析（出生体重<1500g）进行敏感性分析。
**研究结果**
3.1. 发展商数与父母探视频率和疼痛暴露之间关联的结果
多元回归分析显示，矫正月龄18个月时，DQ在所有领域均与父母探视频率和侵入性操作次数无显著关联；但侵入性操作次数的回归系数在认知-适应领域为负值（β=?0.37，p=0.0336，未达到Bonferroni校正阈值）。矫正月龄36个月时，DQ仍与父母探视频率无显著关联，但认知-适应领域的DQ与侵入性操作次数呈显著负相关（B=?0.10，β=?0.45，p=0.0049）。
3.2. 敏感性分析结果
在出生体重<1500g的极早产儿亚组（矫正月龄18个月n=84，36个月n=75）中，认知-适应领域DQ与侵入性操作次数的关联依然显著（B=?0.12，β=?0.52，p=0.0021）。将机械通气天数、NICU住院天数、出生体重分别加入主分析模型后，关联消失（提示共线性）；而将5分钟Apgar评分加入后，关联仍显著（B=?0.10，β=?0.46，p=0.0058）。将父母探视频率替换为“COVID-19疫情状态”或“袋鼠式护理频率”后，认知-适应领域DQ与侵入性操作次数的关联均保持显著（p分别为0.0044和0.0019）。将矫正月龄18个月发育指数加入36个月分析后，侵入性操作次数的关联不再显著，但矫正月龄18个月发育指数与36个月DQ显著相关。Cook距离识别的影响点排除后，侵入性操作次数在36个月的整体领域（β=?0.48，p=0.0033）和认知-适应领域（β=?0.51，p=0.0019）仍显著。
**讨论总结与结论**
讨论部分指出，本项研究首次在COVID-19疫情期间极早产儿NICU住院背景下，同时评估疼痛暴露和父母探视限制对发育的影响。主分析中，父母探视频率与18个月和36个月DQ均无显著关联，提示疫情期间的探视限制可能未对早期发育造成实质性影响；但侵入性操作次数与36个月认知-适应领域DQ显著负相关，且该关联在多种敏感性分析中稳健。该关联的标准化回归系数β=?0.45，表明每增加一次侵入性操作，DQ平均下降0.10分。研究期间极早产儿平均接受112.75±66.25次侵入性操作，累积效应显著。尽管疼痛暴露与疾病严重程度高度相关，难以完全分离，但该结果仍支持减少NICU内不必要的侵入性操作对改善神经发育预后的重要性。此外，父母探视频率仅反映接触数量，未涵盖质量或时长，且出院后亲子互动可能因社交隔离措施而增加，部分抵消了NICU内探视限制的负面影响。研究局限性包括样本量较小、失访偏倚、回顾性设计无法建立因果关系、以及未区分疼痛暴露与严重程度的独立效应。未来需更大样本、多中心、前瞻性研究及更长期随访。
**研究结论部分翻译**：COVID-19疫情期间的探视限制与极早产儿发育无显著关联。然而，新生儿期的高疼痛暴露与更差的早期发育结局相关。因此，这些发现强调了即使在疫情大流行期间，尽量减少NICU内的疼痛暴露仍然至关重要。
