引言
随着空间转录组学技术的不断进步，人们能够在同一组织切片中同时获取基因表达谱及其空间信息Wirth等人，2023年。这种方法弥补了单细胞测序缺乏空间位置信息的缺陷，极大地加深了我们对与健康和疾病相关的组织遗传特性的理解，同时也提升了我们对分子结构及生理复杂性的认知Yang等人，2025b；Yuan等人，2026b。不过，这项技术主要关注的是单组学数据在组织内的基因表达空间分布Hu等人，2021年；Yuan等人，2026a。而新兴的空间多组学技术则能够同时分析基因组学、转录组学和蛋白质组学等多种组学数据Li, Zhu, Xu, Huang, Wang, Chen, Wu, Sun, 2025年；Li, Cui, Chen, Gao, Liu, Pan, Chen, Lv, Zhai, Jiang, 2026年；Xu, Du, Liu, Yu, & Sun, 2026年。它能够从同一组织中的多种分子特征中收集信息，为准确识别具有生物学一致性的空间域以及理解生物系统的功能与调控机制提供更全面的视角Liu等人，2026年。
空间域识别是分析组织微环境中的细胞空间分布模式、功能关联及调控机制的关键步骤，对于理解发育过程和疾病进展等复杂的生物过程具有重要意义Zhang等人，2025年。近年来，已有多种方法被提出用于空间域识别，包括Louvain Blondel, Guillaume, Lambiotte, & Lefebvre（2008年）方法、SpaGCN Hu等人，2021年）、SEDR Xu等人，2024年）、STAIG Yang等人，2025b年）以及Giotto Dries等人，2021年）方法。然而，这些方法仅依赖于单模态的空间转录组学数据来进行空间域分析，无法直接应用于除空间转录组学之外的其他多组学数据类型。这一问题限制了对多分子层面关联性的探索，从而导致信息不足，可能影响空间域识别的准确性。
为克服单模态分析的局限性，许多研究者开始关注空间多组学技术，这类技术旨在同时捕捉细胞的空间位置与多模态数据，从而利用整合后的特征表示来识别空间域。例如，MOFA+ Argelaguet等人，2020年）提出了一种多组学因子分析框架，解决了原始MOFA Argelaguet等人，2018年）方法在可扩展性方面的问题，并支持多样本信息的组合建模。但该框架未能纳入空间位置信息，而且由于复杂的细胞间相互作用在很大程度上取决于空间距离，这一缺陷限制了其解析空间特异性调控关系的能力。为解决这一问题，Long等人Long等人，2024年）提出了SpatialGlue，这是一种基于双注意力机制的空间多组学数据整合方法。该方法通过构建空间图和特征图来建立跨模态关联，并利用双注意力机制学习各模态内部以及不同模态之间的融合特征。不过，SpatialGlue通常采用注意力机制来整合经过初步降维处理后的特征，而这些特征可能并未完全保留各模态的特定信息，因此难以捕捉不同组学数据类型中的独特生物信号。
空间多模态组学面临的一个核心挑战在于如何构建一种能够整合多模态特征与空间信息的统一表示形式。为应对这一挑战，人们开发了一系列基于对比学习的方法。例如，PRESENT Li等人，2026年）提出了一种两阶段对比学习框架，该框架结合了针对组学数据的专用编码器以及跨组学对齐模块，从而实现了空间多组学数据的跨模态表示学习与多样本整合。COSMOS Zhou等人，2025年）则利用图卷积网络（GCNs）与深度图信息最大化（DGI）策略相结合的方式进行对比学习，进而增强了跨模态特征融合的效果Yang等人，2025a年）。最近，CANDIES方法提出了一种两阶段整合框架，该框架将条件扩散模型与对比学习相结合，进一步提升了对空间连续组织结构的建模能力。
尽管这些方法为将空间位置信息与多模态组学特征相结合提供了有价值的思路Huang等人，2025年），并且还将对比学习作为一种实现跨模态表示学习的新途径，但它们所依赖的实例级对比学习仍面临着两大挑战。首先，局部空间结构信息利用不足：大多数现有方法以全局节点或实例级作为主要的对比单元，未能充分挖掘组织内的局部结构信息，这使得学习到的融合特征的稳定性较差，进而影响了空间域的边界界定。其次，容易受到假阴性样本的影响：在构建负样本对时，这些方法通常基于空间邻近性或全局特征相似性等假设。在具有复杂空间结构且区域边界不明确的组织中，这种策略会增加引入假阴性样本的风险，而这些样本可能会干扰跨模态特征的对齐与融合效果。
为解决上述问题，我们提出了基于颗粒球对比学习的空间多组学分析方法SMGC。SMGC方法的整体架构如图1所示。该方法将多视图自编码器与颗粒球对比学习Su, Huang, Ma, Xiong, & Lv，2025年）模块相结合，用于空间多组学数据的跨模态融合与结构域分析。在SMGC所设计的颗粒球生成机制中，通过颗粒球表示形式对局部空间结构进行显式建模，从而充分利用组织的局部空间拓扑信息，进而提升跨模态一致性。此外，SMGC还学习了视图内与视图间颗粒球之间的关联关系，通过共同优化重建损失与颗粒球对比损失，从而获得稳定且具有高度区分度的跨模态嵌入向量，进而提升了空间域识别的性能。我们的贡献可总结如下：
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我们创新地将颗粒球对比学习方法应用于空间多组学分析任务，以此学习多模态组学特征与空间信息的统一表示。
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我们设计了颗粒球生成机制，将单个球体视为对比学习的聚类单元，从而解决了在特征融合阶段无法充分利用局部结构信息的问题。
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我们针对离散组织区域中假阴性样本的干扰问题，提出了一种结合视图内与视图间颗粒球的对比学习策略，有效降低了该问题的影响。
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我们在六个空间多组学数据集上将SMGC方法与五种最先进的方法进行了比较，实验结果证明了该方法的有效性与实用性。
