综述：癫痫伴少突胶质细胞增生的大脑皮质轻微发育异常(MOGHE)：遗传学、机制与精准治疗

《Acta Neuropathologica》：Mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia in epilepsy (MOGHE): genetics, mechanisms and precision therapy

　　

癫痫伴少突胶质细胞增生的大脑皮质轻微发育异常(MOGHE)是一种最近被定义的皮质发育异常(MCD)，是儿童期发病的耐药性癫痫的重要原因。在临床上，与MOGHE相关的癫痫具有异质性，婴儿癫痫性痉挛综合征(IESS)是其最常见的表现。在组织病理学上，MOGHE表现为轻微的皮质板层结构紊乱、白质中异位神经元、髓鞘形成低下以及少突胶质细胞密度和簇集的显著增加，这些特征将其与其他皮质发育异常如局灶性皮质发育不良(FCD)区分开来。最近对MOGHE患者致痫切除组织的遗传分析发现了SLC35A2的体细胞嵌合功能丧失突变。该基因编码高尔基体跨膜尿苷二磷酸(UDP)-半乳糖转运蛋白，提示N-糖基化受阻是该疾病引发癫痫的独特致病机制。在这篇综述中，研究人员介绍了目前对MOGHE的临床、组织病理学和分子水平的认识，特别关注了从SLC35A2缺陷的实验啮齿动物和人类细胞模型中获得的最新见解。研究人员将这些发现与包括2型FCD在内的mTOR病既定模型进行了对比，将MOGHE置于更广泛的皮质发育异常谱系中。综合这些证据，研究人员观察到，尽管MOGHE和2型FCD等mTOR病模型具有不同的遗传病因，但其模型中的神经元活动均表现为动作电位放电减少。最后，研究人员讨论了这些发现如何加深对致病机制，特别是婴儿癫痫性痉挛发作的理解，以及未来在整个皮质发育异常谱系中开发精准治疗策略的方向。

皮质发育异常：一个复杂且不断演变的谱系
皮质发育异常(MCD)是一组具有异质性的罕见神经发育障碍，是儿童难治性癫痫和发育迟缓的重要原因。MCD主要由遗传因素引起，临床上常对抗癫痫药物(ASMs)耐药，手术切除受累脑组织是许多患者的主要治疗选择。MCD可呈局灶性影响皮质，包括局灶性皮质发育不良(FCD)2型、结节性硬化症(TSC)和癫痫伴少突胶质细胞增生的大脑皮质轻微发育异常(MOGHE)。FCD和TSC有明确的遗传和分子基础，主要是由于PI3K–AKT–mTOR信号通路基因变异引起，统称为“mTOR病”。MOGHE直到最近才被确认为一种独特的畸形，其机制理解仍然有限。MOGHE首次于2017年被描述，其组织病理学特征包括白质中存在异位神经元、皮质深层和皮质下白质中少突胶质细胞簇集且密度增加、髓鞘化减少以及灰白质边界模糊。2021年，在MOGHE患者切除的脑组织中发现了SLC35A2的体细胞致病变异。SLC35A2基因编码尿苷二磷酸(UDP)-半乳糖转运蛋白，参与N-糖基化和半乳糖转运。嵌合功能丧失突变被认为是MOGHE及其相关表型的发病基础。

MOGHE的临床表现
癫痫通常是MOGHE的临床首发特征。虽然癫痫发作通常在婴儿期或儿童早期，但也有晚至24岁起病的报道。与MOGHE相关的癫痫具有异质性，但常表现为癫痫性脑病。癫痫发作类型多样，最常见的是婴儿癫痫性痉挛综合征(IESS)，发作较晚者可表现为耐药性局灶性癫痫。脑电图(EEG)显示频繁的发作间期癫痫样放电(IEDs)。MOGHE的磁共振成像(MRI)特征可能较轻微，可表现为灰白质边界模糊或皮质下白质T2和液体衰减反转恢复(FLAIR)信号增高。大多数MOGHE患者的癫痫发作对ASMs耐药，但切除性或断开性癫痫手术的预后普遍较好。迄今为止，SLC35A2是唯一与MOGHE相关的基因。在确诊的MOGHE患者中，超过70%可通过切除脑组织的遗传学检测发现嵌合SLC35A2变异，且变异等位基因频率或类型与畸形大小或癫痫严重程度无相关性。癫痫发病前发育通常正常，但最终大多数患者会出现发育和认知障碍，自闭症谱系障碍等共患病常见。手术时年龄越小与更有利的发育结果强相关。

MOGHE的遗传和分子基础
随着MOGHE被确立为一种独立的临床病理实体，后续研究证实SLC35A2嵌合是MOGHE的主要原因。通过微滴式数字聚合酶链反应或下一代测序检测的体细胞变异等位基因频率范围从1.0%至52.6%。值得注意的是，SLC35A2致病变异富集于表达少突胶质细胞转录因子2(Olig2)的簇状少突胶质细胞中，也富集于异位神经元中。SLC35A2编码UDP依赖性半乳糖转运蛋白(UGT)，介导半乳糖从胞质转运至高尔基体腔内。在高尔基体内，半乳糖基转移酶将半乳糖残基整合到延伸的聚糖链中，包括连接到天冬酰胺侧链氮原子的N-聚糖。蛋白质糖基化对蛋白质结构、折叠稳定性及细胞定位等过程至关重要。在脑内，N-连接聚糖调节静息膜电位维持、轴突放电和神经递质释放。SLC35A2功能丧失会导致细胞内半乳糖不能有效转运入高尔基体，从而引起截短聚糖和唾液酸化失调。神经细胞黏附分子在发育中的脑内高度多唾液酸化，调节神经祖细胞迁移和树突生成。SLC35A2功能丧失引起的NCAM异常唾液酸化可能损害神经元迁移和皮质板层形成，从而与MOGHE中皮质结构紊乱的病理学特征产生机制联系。

来自实验模型的见解
啮齿动物和人类细胞模型为探讨SLC35A2功能丧失如何导致皮质畸形、少突胶质细胞增生及网络兴奋性改变提供了见解。在子宫内电穿孔介导的嵌合敲除小鼠模型中，表现出白质异位神经元和皮质脑电图(ECoG)癫痫样活动增加。条件性敲除研究表明，神经元的Slc35a2缺失导致了皮质发育异常和癫痫发作起始，而少突胶质细胞的Slc35a2缺失则独立导致髓鞘形成低下并参与致痫。在大鼠模型中，致病变异的过表达同样破坏了神经元迁移，导致白质异位。在人类诱导多能干细胞衍生神经元模型中，高效液相色谱(HPLC)分析显示双、三和四天线半乳糖基化N-聚糖大量缺失。多电极阵列(MEA)记录显示神经元放电率显著降低，伴随爆发和异步放电增加，且分化偏向GABA能命运。这些模型提供了关于SLC35A2嵌合如何导致皮质畸形和致痫的重要机制见解。

MOGHE与局灶性皮质发育不良2型的比较
FCD2表现出严重的皮质板层结构紊乱和灰白质交界模糊，皮质中存在巨大畸形神经元。FCD2分为包含气球细胞的2B型和不包含的2A型。FCD2主要由发育过程中脑内体细胞变异引起，干扰PI3K/AKT/mTOR信号级联反应，导致雷帕霉素机制性靶点复合体1(mTORC1)活性显著增加。结节性硬化症(TSC)由TSC1和TSC2胚系变异引起，导致mTORC1构成性激活。巨大畸形神经元是这两种疾病的标志性病理特征，其异位表达HCN4离子通道被认为是引发癫痫的主要驱动因素。MOGHE和FCD2在临床上具有共同特征，如早发耐药性癫痫和IESS。然而在组织病理学上，MOGHE以少突胶质细胞密度增加和簇集为特征，且缺乏FCD2特有的畸形神经元。尽管遗传基础不同，但在Slc35a2缺陷和mTOR过度激活的小鼠模型中出现了功能趋同，即给定注入电流下动作电位放电减少，后超极化持续时间延长。

Slc35a2缺陷与mTOR过度活动的功能趋同
与大多数显示动作电位放电增加的耐药性癫痫模型不同，Slc35a2嵌合敲除小鼠模型和SCN2A功能丧失的小鼠模型一样，表现出独特的电生理表型：单个神经元的动作电位放电减少。这种现象也见于mTOR病模型小鼠。这种电生理表型的趋同独立于HCN4通道的异位表达。SCN2A功能丧失与婴儿期癫痫相关。尽管这些疾病有着截然不同的遗传病因，但神经元的兴奋性降低可能一致源于皮质回路发育的破坏，而非单个锥体神经元的内在兴奋性增加。动作电位放电减少可能与婴儿痉挛这一共同临床表现相关，暗示这可能是一种跨病因的“电生理特征”。

潜在治疗途径
异常聚糖形成作为MOGHE独特生物标志物和致痫驱动因素的发现，为恢复正常糖基化提供了靶向干预的可能。一项研究报道了在12例确诊MOGHE患者中补充D-半乳糖的结果。在伴有癫痫发作的患者中，有三分之一的患者癫痫发作频率降低了50%以上，并在6个月补充期内维持有效。尽管研究规模小且无盲法，但这为在更大规模盲法安慰剂对照试验中研究半乳糖作为SLC35A2相关MOGHE靶向干预提供了依据。由于MOGHE和TSC/FCD2常表现为IESS，且实验模型显示神经元放电减少，提示钠通道阻滞剂可能对这类综合征的婴儿癫痫性痉挛无效甚至加重发作。需要额外的临床和临床前研究来充分阐明MOGHE和TSC的癫痫发生机制，为精准治疗提供参考。