《Journal of the American Heart Association》：Association of the Endothelial Activation and Stress Index With Cardiovascular Disease Prevalence and Mortality in Individuals With Rheumatoid Arthritis: First Population‐Based Evidence From the National Health and Nutrition Examination Survey
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背景：类风湿关节炎（RA）患者心血管疾病（CVD）风险增加，但有效的风险分层工具仍有限。内皮激活与应激指数（EASIX）是一种反映内皮损伤和细胞应激的复合生物标志物，但其与RA人群CVD的关联尚未被探索。本研究旨在利用全国代表性样本，调查EASIX与RA患者C
背景：类风湿关节炎（RA）患者心血管疾病（CVD）风险增加，但有效的风险分层工具仍有限。内皮激活与应激指数（EASIX）是一种反映内皮损伤和细胞应激的复合生物标志物，但其与RA人群CVD的关联尚未被探索。本研究旨在利用全国代表性样本，调查EASIX与RA患者CVD患病率和CVD死亡率之间的关联。方法：数据来源于2001-2018年国家健康与营养调查（NHANES）。纳入患有RA且具有EASIX组分和心血管结局完整信息的成人。EASIX计算公式为（乳酸脱氢酶×肌酐）/血小板计数。采用逻辑回归和Cox比例风险模型评估EASIX与CVD患病率及CVD死亡率之间的关联，并调整潜在混杂因素。结果：共纳入1857名RA参与者。较高的EASIX评分与CVD患病率的增加及CVD死亡风险的升高显著相关。值得注意的是，EASIX与CVD死亡率之间存在非线性关联，提示存在阈值效应。在控制全身性炎症及其他潜在混杂因素后，这些关联仍然稳健。亚组分析和敏感性分析进一步支持了结果的稳健性。结论：本研究首次证明EASIX与RA患者的CVD患病率和死亡率均显著相关。研究结果凸显了EASIX作为一种易于获取的生物标志物，在该高危人群的心血管风险分层中具有潜在应用价值。
**论文解读：内皮激活与应激指数与类风湿关节炎患者心血管疾病患病率和死亡率的关联**
**研究背景**
心血管疾病（CVD）是全球主要的健康挑战，约占全球死亡总数的三分之一。类风湿关节炎（RA）是一种系统性自身免疫性疾病，全球约1760万人受累。与普通人群相比，RA患者发生心肌梗死、卒中和心血管死亡的风险增加1.5至2倍。这种超额风险无法完全由传统危险因素解释，而可能与慢性全身性炎症、免疫失调、氧化应激和内皮功能障碍等疾病特异性机制有关。由于RA患者的心血管疾病常隐匿进展且诊断不足，迫切需要识别可靠、经济有效的心血管风险预测因子，以便在该高危人群中实施早期干预。内皮功能障碍在CVD的发生和进展中起核心作用，促进炎症、血栓形成和血管张力失调。在RA中，慢性全身性炎症加速内皮损伤，增强动脉粥样硬化和心血管风险。内皮激活与应激指数（EASIX）是一种简单的生物标志物，计算公式为（乳酸脱氢酶×肌酐）/血小板计数。EASIX最初由Luft等人于2017年提出，用于预测异基因干细胞移植后的内皮并发症和死亡率。此后，EASIX在脓毒症、COVID-19、冠状动脉疾病和先兆子痫等多种临床情境中得到验证，表明其能够捕捉内皮应激、微血管功能障碍和全身性炎症。然而，EASIX在RA患者中预测CVD结局的作用尚未被研究。
**研究目的与设计**
为填补这一空白，研究人员利用国家健康与营养调查（NHANES）数据，开展了首个基于人群的研究，旨在检验EASIX与RA患者CVD患病率和CVD死亡率之间的关联。研究人员假设较高的EASIX值与该人群心血管风险增加独立相关，从而凸显其作为风湿病学中简单易行的风险分层工具的潜力。
**关键技术与方法**
本研究采用NHANES 2001至2018年数据，纳入1857名RA成人参与者，排除1999-2000周期（因缺乏乳酸脱氢酶测量值）及缺失关键信息者。RA诊断基于问卷自报。EASIX计算为乳酸脱氢酶（U/L）×肌酐（mg/dL）/血小板计数（10
9/L）。CVD患病率基于自报医师诊断（包括充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、心肌梗死和卒中）。CVD死亡率通过NHANES公共使用链接死亡率文件确定，随访至2019年12月31日，使用ICD-10编码I00-I78。主要统计方法包括调查加权逻辑回归（评估CVD患病率）和Cox比例风险模型（评估CVD死亡率），调整社会人口学、生活方式、临床指标和全身性炎症（全身免疫炎症指数，SII）。采用限制性立方样条（RCS）评估非线性关联，并通过亚组分析和敏感性分析（竞争风险模型、多重插补）验证结果稳健性。模型预测性能通过Harrell C统计量、综合判别改善指数（IDI）和净重分类改善指数（NRI）评估。
**研究结果**
**1. 基线特征**
在1857名RA参与者中，平均年龄57.08±14.28岁，58%为女性。与低EASIX组相比，高EASIX组参与者更可能为男性、年龄较大、黑人和既往吸烟者，且糖尿病、高血压、CVD患病率及CVD死亡率更高。
**2. EASIX与CVD患病率**
经对数转换后，EASIX分布近似正态，CVD患者EASIX水平显著高于非CVD患者（P<0.0001）。在完全调整模型（模型3）中，log(EASIX)每增加1个标准差，CVD患病风险增加42.5%（OR=1.425，95% CI 1.187-1.712）。与最低三分位组（Q1）相比，最高三分位组（Q3）的CVD患病风险增加2.075倍（OR=2.075，95% CI 1.371-3.142）。限制性立方样条分析显示EASIX与CVD患病率呈线性关联（非线性P=0.2001）。亚组分析显示，该正向关联在多个亚组中一致，无显著交互作用。
**3. EASIX与CVD死亡率**
在随访期间，高EASIX组（Q3）的CVD死亡累积风险持续高于低EASIX组（Q1）（对数秩P<0.001）。在完全调整模型（模型3）中，log(EASIX)每增加1个标准差，CVD死亡风险增加59.1%（HR=1.591，95% CI 1.253-2.019）。与Q1相比，Q3的CVD死亡风险增加3.135倍（HR=3.135，95% CI 1.270-7.740）。限制性立方样条分析显示EASIX与CVD死亡率呈非线性关联（非线性P=0.0461），提示存在阈值效应。亚组分析结果一致，无显著交互作用。将log(EASIX)加入预测模型后，Harrell C统计量从0.885增至0.892，IDI为0.031（95% CI 0.008-0.063），NRI为0.181（95% CI 0.034-0.281），表明模型预测性能显著改善。
**4. 敏感性分析**
采用竞争风险模型（以非CVD死亡为竞争事件）和多重插补处理缺失值后，结果保持稳健，进一步支持了主要发现的可靠性。
**讨论与结论**
本研究首次在RA人群中检验了EASIX与CVD负担的关联。研究发现，较高的EASIX水平与CVD患病率增加和CVD死亡率升高显著独立相关，且这些关联在调整传统危险因素和全身性炎症后仍然存在。EASIX与CVD死亡率的非线性关联提示，EASIX捕捉的病理生理过程（如内皮应激）可能超越全身性炎症本身。先前研究主要关注EASIX在血液系统疾病和移植中的预后价值，而本研究将其应用拓展至RA心血管风险分层。尽管EASIX不能直接评估血管反应性（如血流介导的扩张），但其与功能性内皮评估工具的一致性支持其作为RA心血管风险分层替代指标的潜力。研究局限性包括：CVD患病率分析为横断面设计，无法推断因果；RA和CVD基于自报，可能存在分类偏倚；单数据库来源限制外推性；未评估EASIX随时间变化及其与传统心血管风险评分的比较价值。
**研究结论**
在这项全国代表性的RA成人队列中，较高的EASIX评分与CVD患病率和CVD死亡率显著增加相关。这些关联在调整传统危险因素和全身性炎症后仍然存在，提示EASIX可能捕捉与RA中心血管风险相关的内皮损伤独特方面。研究结果凸显了EASIX作为一种简单、易获取的生物标志物，用于识别RA患者中心血管风险升高的个体，从而为早期干预和靶向预防策略提供信息。未来需在不同人群中开展前瞻性研究以验证这些发现，并探索EASIX在RA常规心血管风险评估中的临床实用性。
