《Journal of Neuroscience Research》：Keratan Sulfate: An Electroconductive Glycosaminoglycan at the Interface of Sensory Perception and Neural Signaling
这篇叙述性综述强调了硫酸角质素（KS）的功能属性，硫酸角质素是一种糖胺聚糖，对结构支持、水合作用和多种组织功能至关重要。KS在细胞信号传导中发挥作用，并调节细胞粘附、增殖和分化。KS的导电性能稳定了细胞表面的离子通量和电化学梯度，这对于膜极化至关重要，从而指导神经元激活和神经传递（neurotransmission）。KS与多种激酶（kinases）、生长因子（growth factors）、形态发生素（morphogens）和神经调节蛋白（neuro-modulatory proteins）相互作用，促进轴突导向（axonal guidance）和正确互连的神经网络，这对控制组织功能至关重要。KS捕获和运输质子（protons）的能力有助于神经元信号传导，并提供一种超灵敏系统，使神经元能够参与神经感觉过程（neurosensory processes）并促进神经感觉感知（neurosensory perception）。强调了某些KS-蛋白聚糖（KS-proteoglycans）的作用，并鼓励在感觉感知和组织功能创新领域进行进一步研究。
论文主体部分总结如下：
**1 引言**
糖胺聚糖（GAGs）是细胞外基质（ECM）的重要成分，也是相互作用的细胞组分。根据重复二糖及其与蛋白聚糖（PG）核心蛋白连接区的结构差异，已鉴定出五种GAGs：透明质酸（HA）、硫酸乙酰肝素（HS）、硫酸软骨素和硫酸皮肤素（CS, DS）以及硫酸角质素（KS），每种GAGs在不同组织中具有独特的功能特性。GAGs通过O-连接附着于丝氨酸或苏氨酸，或通过N-连接附着于天冬酰胺，连接至蛋白聚糖（PG）核心蛋白。
**2 GAGs在早期生命过程中的进化**
在生命早期进化中，GAGs在严格进化选择压力下作为糖萼（glycocalyx）组分进化，包围所有细胞，具有分子识别、信息存储和传递特性，赋予细胞指导性功能。这种特性编码在聚糖结构携带的糖密码（glyco-code）中，这是一个精密的指导性和信息存储的细胞指导系统，可与DNA/RNA编码的信息相媲美。透明质酸（HA）在进化中出现较晚，可能是为了逃避免疫识别。硫酸软骨素（CS）比HA更古老；CS中GalNAc的4-羟基差向异构化为HA中的GlcNAc是CS与HA之间唯一的结构差异，除了这些GAGs的相对链长。CS中暴露的轴向4-羟基在赤道平面延伸，可能是免疫检测的主要靶点。这也表明糖基转移酶在这一进化时期发挥了重要作用，促进了GAG结构的修饰。人类进化过程中保守蛋白中祖先N-糖基化位点的丢失也影响了蛋白质结构的进化。
HS是一种古老的糖萼分子，在后生动物进化早期进化为分子识别细胞调节分子，并在5亿年时间内成为具有巨大分子多样性的分子，作为分子识别和信息存储分子，具有细胞相互作用特性，从而控制细胞行为。KS是髓质骨（medullary bone）的分子特征，已在恐龙骨骼化石中检测到，表明其古老的进化起源。恐龙最早出现于约2.45亿年前的三叠纪。
**2.1 GAGs在组织发育和功能中的复杂特性**
硫酸皮肤素（DS）和硫酸软骨素（CS）通过与生长因子的细胞相互作用促进ECM组装，从而促进发育过程中的细胞增殖、分化和组织形态发生。带有CS和DS侧链的蛋白聚糖（PGs）与胶原纤维具有相互作用特性，并具有指导性功能，指导CNS/PNS发育中的轴突迁移和神经网络形成。DS在血管、骨骼和CNS/PNS的发育中具有关键作用。CS/DS糖基转移酶和硫酸酯酶生物合成酶在组织发育中具有决定性作用。人类基因中编码差向异构酶和磺基转移酶DS生物合成酶的突变会导致结缔组织疾病，包括脊柱发育不良型埃勒斯-当洛斯综合征，导致皮肤过度伸展、关节过度活动和组织脆弱。DS缺陷小鼠表现出围产期致死率、皮肤脆弱、血管异常、胸椎后凸、肌肉发育表型功能障碍以及神经干细胞自我更新和增殖受损。CS和DS对神经细胞群体具有重要的指导性功能，指导CNS/PNS的发育过程，并在维持神经组织稳态和受损神经组织修复过程中发挥重要作用。
CS上的硫酸化基序是重要的功能决定因素，对于正确的印度刺猬信号（Indian hedgehog signaling, IHH）是必需的。然而，也鉴定出某些CS-PG可以抑制IHH。Windpipe（Wdp）是果蝇中的一种新型CS-PG。Wdp是一种单次跨膜蛋白，含有富亮氨酸重复（LRR）基序，并带有三个细胞外CS链。Wdp调节Hedgehog（Hh）通路。在翅盘中，wdp的过表达抑制Hh信号，这依赖于其CS链和LRR基序。
HS-PGs和CS-PGs在神经系统中表现出相反的作用；轴突生长通常由HSPGs促进，但被CSPGs抑制。HS和CS与受体样蛋白酪氨酸磷酸酶-σ（RPTPσ）的双重相互作用可能代表一种分子开关，调节神经簇集和神经延伸，从而在神经网络发育和组织发育中发挥作用。
**2.2 组织中存在的三种KS亚型**
硫酸角质素（KS）是一种高度特化的GAG，代表脊椎动物中相对较新的进化发展，对特殊组织如角膜、大脑和软骨的功能至关重要。已鉴定出三种形式的KS。KS链具有非还原末端Gal和GlcNAc上的双硫酸化区域、内部单硫酸化区域以及还原末端附近非硫酸化乳糖胺区域。KS的重复二糖是β3Gal-β1-4GlcNAc-β1-。三种形式的KS为：角膜（KS-I）、软骨（KS-II）和脑（KS-III）；它们具有不同的连接区域，将KS链连接到蛋白聚糖核心蛋白上。KS-I可以通过O-连接连接到Ser/Thr或N-连接连接到Asn残基，KS-II通过O-连接连接到脑聚集蛋白聚糖（aggrecan）核心蛋白上的Ser/Thr，而KS-III通过N-连接连接到lumican、keratocan、mimecan、fibromodulin、PRELP和osteoadherin的核心蛋白上的Asn。KS-II高度硫酸化，双硫酸化区域占优势。KS上的硫酸化基序是其重要的功能决定因素，决定了其相互作用特性。组织中时空表达的糖基和磺基转移酶决定了KS的功能多样性。高硫酸化和低硫酸化KS在CNS及其他多种组织中具有细胞指导性作用。已有多种抗体可用于KS链的不同区域和特定表位，有助于分析这种GAG的复杂作用，并说明其结构复杂性。
**2.2.1 多种抗体已鉴定出KS中潜在的功能决定因素**
KS链可以O-连接至丝氨酸或苏氨酸残基，或N-连接至PG核心蛋白上的天冬酰胺。KS链的D-甘露糖连接区域是分支结构；其中一条KS链不会发生延伸，而是过早截断。发生延伸的KS链通过添加通用GlcNAc-半乳糖重复二糖进行；然而，其硫酸化并不均匀，包含非硫酸化聚乳糖胺、单硫酸化GlcNAc以及非还原末端双6-硫酸化GlcNAc和D-半乳糖。历史上，抗KS抗体（5D4）是针对KS中这些过度硫酸化区域产生的；直到进一步抗体（1B4, R-10G）的开发，KS链中较低硫酸化区域的作用才变得明显。进一步开发检测KS链上末端唾液酸（R-6C）和L-岩藻糖（R-13E, R-17F）封端结构的抗体，进一步证明了KS的复杂性；然而，这些表位的功能仍有待确定。还开发了一种新表位单克隆抗体BKS-1(+)，它检测与KS连接区域结合的keratanase-1生成的二糖桩表位上的6-硫酸化GlcNAc。
**2.3 KS的生物合成**
KS的合成依赖于多种糖基转移酶的协调作用，这些酶依次向生长中的KS链添加Gal和GlcNAc残基，随后磺基转移酶在C6位对这些残基进行硫酸化，但硫酸化方式不均匀，在KS链中明显存在双硫酸化、单硫酸化和非硫酸化区域。KS甘露糖连接区域的延伸可能导致主链分支。KS是唯一分支的GAG，并且与多种配体高度相互作用。
**2.3.1 KS生物合成酶**
包括N-乙酰葡萄糖胺基转移酶（β3GnT-1至7）和磺基转移酶（KSGal6ST、GlcNAc6ST）。GlcNAc6ST-5硫酸化非还原末端GlcNAc。非硫酸化KS二糖中Gal的硫酸化程度远低于GlcNAc已硫酸化的二糖。
**2.4 KS的多样相互作用特性：角膜KS的蛋白质组学分析**
角膜KS的蛋白质组学分析显示，高度硫酸化KS与217种微阵列蛋白相互作用，包括75种激酶、多种膜或分泌蛋白、许多细胞骨架蛋白和许多神经功能蛋白。在85种ECM神经相关表位中，KS结合了40种蛋白，包括SLIT、2种ROBO、9种EPH、8种Ephrin（EFN）、8种semaphorin（SEMA）和2种神经生长因子受体。这与KS-蛋白聚糖通过与神经营养因子和神经调节配体相互作用发挥调节作用一致。
角膜的层特异性蛋白质组学分析鉴定出4454种蛋白，显示出显著复杂性，但也提供了对角膜不同区域（包括上皮、内皮和上皮下区域）结构和生物学功能的见解，鉴定出多种在伤口愈合和角膜区域功能特化中起作用的蛋白。
**2.4.1 KS硫酸化是配体相互作用的关键决定因素**
GAGs上的硫酸化基序是已知的功能决定因素，促进与多种配体的相互作用。KS结构的细微变化可能促进KS-PGs在组织发育以及CNS/PNS神经相互作用中发挥多种作用。低硫酸化KS亚型在板鳃鱼类物种的洛伦兹尼壶腹（Ampullae of Lorenzini）感觉孔中的凝胶填充物中具有导电性，低硫酸化KS在哺乳动物组织中的作用正在显现。鲨鱼和鳐鱼的电定位检测系统是自然界中最灵敏的检测系统之一。鲨鱼可检测到低至5 nV/cm的放电，相当于手电筒电池在1000英里外电极上释放的电荷。
角膜KS微阵列和等离子共振分析表明，与75种激酶相互作用，而低硫酸化KS显示最小结合。半乳糖或GlcNAc的C6硫酸化调节Eph受体活性。在podocalyxcin中，KS硫酸化在正常胚胎细胞中较低，但在肿瘤细胞中升高，与MAPK和PI3K的过度激活相关。在神经发育过程中，高度硫酸化KS可通过簇集受体酪氨酸激酶（包括Eph受体）抑制轴突生长。相反，KS硫酸化减少或缺失，如在斑块状角膜营养不良（Macular corneal dystrophy）和圆锥角膜（keratoconus）等角膜疾病中观察到的，会破坏激酶信号传导，抑制Wnt活性，降低MMP表达，并导致异常基质蛋白积累和视力受损。低硫酸化KS的水溶性也较差，损害胶原纤维间隙，导致角膜变薄和不透明斑块沉积，损害视力。
KS与Slit–Robo蛋白之间的硫酸化依赖性相互作用激活Rho GTPase，驱动肌动蛋白重塑和细胞骨架重组，在轴突发育中充当分子开关。KS结合IGFBP2并调节胰岛素依赖的Cdk4介导的神经增殖和分化。KS作为共受体，将生长因子呈递给激酶。KS-Ephrin 4受体相互作用通过Ephrin酪氨酸激酶活性促进神经细胞增殖和分化。Ephrin和Ephrin受体是受体蛋白酪氨酸激酶中最大的亚家族。这些是膜结合蛋白，调节直接细胞间相互作用产生的细胞内信号通路，导致Rho家族GTPase的激活，对神经发育中的轴突导向至关重要。与KS相互作用的轴突导向蛋白（如Slits）含有可变数量的LRR模块和7-9个EGF重复模块，这些模块是高度相互作用的基序，导致下游Rho GTPase的激活，介导肌动蛋白去聚合、细胞骨架重组和细胞信号传导。许多脑细胞相关和细胞外KS-PG在控制神经发育、神经传导、神经保护、神经元周围网（PNNs）的组装和功能中具有多种功能作用，涉及认知处理、问题解决和记忆。脑ECM的指导性线索在神经功能网络的组装和修复中发挥作用，这些网络由胶质细胞和神经元分泌的组分以及控制脑功能和神经元活动的递质和效应器受体及离子通道形成。KS指导轴突迁移和支配角膜的三叉神经生长锥的组装。KS-PG被提议作为模板，指导胎儿脑发育过程中的神经母细胞迁移和轴突束通道路径。Claustrin和lumican是两种KS-PG，在CNS发育过程中被认为具有轴突迁移的定向作用。这些观察结果与KS在CNS/PNS中提出的多功能指导性特性一致。MAP1B的一种选择性剪接形式具有与claustrin同源的N端区域。Claustrin可能代表MAP1B的截短形式；然而，claustrin和MAP1B不具有功能同一性。Claustrin是一种抗粘附KS-PG，MAP1B在神经元中高度表达，调节轴突导向和延伸。Claustrin也可能参与轴突导向过程，但方式与MAP1B不同。
KS与脑中的多种激酶相互作用，在神经发育和信号传导中具有重要作用。这些相互作用主要通过KS-PG发生，后者是ECM和细胞表面的关键组分。理解KS-激酶相互作用可能有助于阐明神经元调节过程及其与神经系统疾病的潜在相关性。重组KS SLRP lumican通过与激活素受体样激酶5（ALK5）相互作用促进伤口愈合。ALK5是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在TGF-β信号通路中起关键作用，作为1型TGFβ受体，调节细胞生长、分化和组织修复。
**2.5 KS在电感觉过程中的作用**
作为一种多功能“电感觉”分子，KS在介导细胞信号传导、组织结构组织以及特定情况下的环境感知中发挥关键作用。KS在机械感觉和神经感觉过程、神经信号传导和组织稳定中具有重要作用。作为多种细胞相关和细胞外基质KS-PG的组分，它赋予调节特性，影响细胞行为和组织功能。KS通过将其机械力转化为生化信号，通过与多种配体相互作用介导细胞调节，从而参与机械传导。除了其结构作用外，KS还参与神经过程的导电性生物调节。最近的研究强调了低硫酸化KS亚型在新生物调节机制中的新兴重要性，扩展了KS-PG的功能谱系及其在健康和疾病中神经调节中的作用。对板鳃鱼类（鲨鱼和鳐鱼）电感觉KS糖缀合物的历史研究鉴定了一种低硫酸化KS亚型，具有感知猎物鱼类产生的电场的能力。板鳃鱼类拥有一种称为洛伦兹尼壶腹的电感觉器官，主要位于它们的吻部。该器官含有一种高度敏感的感觉KS糖缀合物凝胶，通过称为电定位的过程检测猎物鱼类肌肉活动释放的质子。该凝胶中的KS是低硫酸化亚型，是自然界中已知最灵敏的质子检测剂。电感受由原始水生脊椎动物和某些水生两栖动物共享，但在羊膜动物向陆地生活过渡时丢失。两种单孔目动物保留了电定位能力，由喙或吻部修饰的粘液腺提供。这些是长鼻和短鼻针鼹（Echidna）和鸭嘴兽，它们利用电定位进行觅食。
**2.6 KS具有在神经感觉过程中起作用的质子捕获和转移特性**
在自然界中，GAGs通过其硫酸基团和亲水性形成水合氢键网络，从而传导质子。GAGs具有吸收水分和形成质子通路的能力，KS在潮湿条件下、室温下具有导电性，证明了这一特性。其他GAGs如HS、CS、DS和HA也表现出这种特性，但程度远低于KS，后者是自然界迄今发现的最佳天然质子导电聚合物。质子起到神经递质的作用，激活突触后酸敏感离子通道，这些通道作为质子受体。这一特性促进突触可塑性，是认知学习和记忆以及神经网络功能特性的重要需求。KS的导电性质子捕获和传输特性有助于其参与神经网络中的神经元电化学相互作用。这在一定程度上解释了KS如何替代的CNS/PNS ECM蛋白聚糖在神经组织的发育和功能中提供指导性方向线索。然而，复杂CNS轴突回路发育中的一个核心问题是，多个轴突如何被塑造成平衡的功能网络。Lumican，一种KS-PG，已被证明可促进小鼠皮质脊髓神经支配中神经束内的轴突间通讯。皮质脊髓神经元延伸轴突，在脑干和脊髓中形成突触连接和回路。这些在控制精确身体运动和语言发育的发育中具有功能意义。
**2.7 质子是一种能量神经通讯子**
质子是与中子和电子一起构成原子的三种基本亚原子粒子之一，原子是所有物质的基本组成部分。质子是可见宇宙中占主导地位的亚原子粒子，约占粒子质量的87%。质子不仅在生命早期进化中具有基本作用，而且在线粒体通用能量产生系统的出现中也具有基本作用，该系统推动了真核细胞类型的进化以及健康和疾病中的神经感觉过程。神经元是人体中能量需求最高的细胞类型之一，神经元中高线粒体数量对于支持CNS/PNS中的神经元突触活动至关重要。线粒体功能障碍与帕金森病、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症中的神经退行性变有关。
四种G蛋白偶联受体（GPCRs），GPR4、65、68和132，是细胞质子传感器。这些GPCRs在机械感觉、炎症、癌症、造血、炎症性和神经病理性疼痛以及组织发育中细胞骨架重塑动力学等方面具有提议的作用。
**2.8 存在于CNS/PNS和软骨组织中的KS-蛋白聚糖**
表2展示了一些KS-PGs的例子，说明了它们在多种组织中的多种功能。KS-蛋白聚糖在决定CNS/PNS功能特性的神经信号网络的组装以及最终钙化形成附肢和轴向骨骼的临时软骨原基模板的组装中具有重要作用。KS也是构成动关节的永久性关节软骨的组分，在关节活动中发挥作用。软骨聚集蛋白聚糖（aggrecan）包含一个高电荷KS富集区域，以及G1、G2 N端球状结构域和球间结构域（IGD）中的低硫酸化KS。IGD中的KS链是小的N-连接GAG，而G1 HA结合区域中存在小的N-和O-连接KS链，KS富集区中的KS链高度硫酸化并O-连接。KS富集区中的KS具有高比例的双硫酸化二糖和低比例的非硫酸化二糖，而IGD中的KS具有较少双硫酸化二糖和显著更高比例的非硫酸化二糖。由于低硫酸化KS的存在，老年组织中聚集蛋白聚糖的IGD可能更容易被聚集蛋白聚糖酶（aggrecanases）切割。IGD中的低硫酸化KS链被认为使该区域易于被聚集蛋白聚糖酶（ADAMTS 4, ADAMTS-5）切割。这是负重软骨中聚集蛋白聚糖的关键区域，IGD切割可显著减少聚集蛋白聚糖与HA的聚集，因为IGD切割的聚集蛋白聚糖不再锚定在软骨ECM中而被排出。这降低了聚集蛋白聚糖在软骨中施加的渗透压，从而降低其负重性能。HA-聚集蛋白聚糖大聚集体也促进脑聚集蛋白聚糖的PNN组装，HA还帮助水合和分室化脑组织，为最佳神经元活动提供特定的微环境。Phosphacan在调节PNN的三维结构方面也有作用，影响突触可塑性和认知功能。SV2是一种神经递质和储存KS-PG，在神经传递中发挥作用。几种KS取代的SLRPs，包括lumican、keratocan和fibromodulin，在角膜胶原纤维架构的调节中具有多种作用，确保维持精细纤维间距，以保证角膜透明度和折射特性，这对视觉至关重要，并在巩膜中调节大胶原纤维生成，为眼睛提供机械稳定性。
Podocalyxcin是一种240 kDa的唾液酸化粘蛋白样细胞跨膜PG，在胚胎组织中包含小的低硫酸化KS链，促进神经发生，而在成体组织和几种肿瘤中，podocalyxcin包含高度硫酸化的KS链。
**2.9 Lumican与细胞外基质的相互作用及其在细胞信号传导中的作用**
Lumican具有37-40 kDa的核心蛋白，是一种高度相互作用的PG，包含四个潜在KS链和一个10模块中央LRR区域，其核心蛋白两侧是N端和C端二硫化物稳定的球状结构域。Lumican中N端硫酸化酪氨酸残基有助于其阴离子特性，模拟HS的配体相互作用性。
Lumican还具有一个MMP抑制结构域lumcorin，位于LRR9，以及一个13个氨基酸的C端簇（lumikine），具有生长因子样活性。
Lumican通过组织ECM、指导神经元连接和整合特化神经元，支持神经回路发育。Lumican与ECM组分和细胞表面受体相互作用，影响细胞增殖、分化和迁移。通过调节神经元生长、连接性、组织修复和炎症，lumican不仅提供结构支持，还指导对神经网络发育和损伤反应至关重要的细胞行为。Lumican在健康和疾病中的ECM组织和细胞信号传导中发挥关键作用。它调节胶原纤维生成，促进组织结构完整性，并影响关键细胞过程，包括增殖、迁移和分化。薄胶原纤维间距和三维结构的调节对于维持角膜透明度及其在视觉中的折射特性尤为重要。LUM与TLR9和CpG-DNA的相互作用表明其在免疫调节和炎症反应中的作用，强调了其在组织稳态和免疫信号传导中的多功能参与。KS通过复杂型N-连接分支寡糖在四个附着位点附着于LUM核心蛋白上的Asn，并非所有位点可能同时被占据。非糖基化LUM核心蛋白广泛分布于巩膜、主动脉、软骨、椎间盘、肝脏、骨骼肌、肾脏、胰腺、脑、胎盘、骨骼和肺中。由于KS合成减少，非糖基化LUM形式随着年龄增长而增加。组织中无KS的LUM的存在可能对炎症和疾病产生重要但尚未明确的影响。不含KS侧链的lumican核心蛋白在抑制体外胶原纤维生成方面同样有效，表明这一功能完全由核心蛋白介导。然而，添加KS链增加了Lum与多种配体的相互作用特性，并影响神经发育。
**2.9.1 Lumican的健康促进特性**
Lumican调节细胞增殖、分化、炎症以及先天性和体液免疫系统以对抗感染。Lumican调节巨噬细胞对细菌内毒素的反应。Lumican与巨噬细胞和中性粒细胞表面的CD14结合，并促进CD14-TLR4介导的细菌LPS反应。TLR4信号通路检测细菌LPS，启动由lumican调节的先天免疫反应。Lum(-/-)小鼠的巨噬细胞原代培养物显示对LPS的先天免疫反应受损，以及TNFα和IL-6诱导减少。向这些培养物中添加重组lumican核心蛋白可增加LPS介导的TNFα诱导，并部分挽救lumican敲除小鼠巨噬细胞的先天免疫反应。Lumican通过其N端硫酸化酪氨酸残基与CD14相互作用，调节细菌内毒素向细胞的呈递。CD14是一种55-kDa蛋白，以糖基磷脂酰肌醇锚定膜蛋白（mCD14）和缺乏该糖基磷脂酰肌醇锚的可溶性血清蛋白（sCD14）形式表达。CD14激活巨噬细胞中的细胞因子分泌和炎症。Lumican还调节小鼠结肠炎模型中的炎症以及角膜中的炎症反应。
**2.9.2 Lumican的抗肿瘤特性**
已证明lumican表达与黑色素瘤进展和转移之间存在直接联系。Lumican通过阻断肿瘤细胞与α2β1整合素的相互作用，阻碍肿瘤细胞迁移和侵袭。Lumican的LRR9 lumcorin结构域被确定为抑制黑色素瘤细胞迁移的原因。Lumican还具有血管抑制特性，下调与内皮细胞膜相关的蛋白水解活性，如MMP-14和MMP-9，抑制肿瘤进展。来自lumican LRR-9的17个氨基酸肽（lumcorin）负责其抗肿瘤活性，并抑制黑色素瘤进展。这种抗肿瘤活性在于lumcorin通过抑制粘着斑激酶磷酸化和阻断黑色素瘤细胞与α2β1整合素的相互作用，抑制细胞运动，防止形成细胞迁移所需的粘着斑复合物。Lumcorin还显示出MMP抑制活性，这有助于lumican的抗肿瘤活性。Lumican还对内皮细胞发挥血管抑制特性，这有助于黑色素瘤和多种其他肿瘤的肿瘤抑制活性。
**2.9.3 Lumican在糖尿病中及作为疾病过程生物标志物的作用**
KS链结合胰岛素样生长因子结合蛋白-2（IGFBP2），并损害脂肪细胞代谢，部分通过ERK信号传导，是开发糖尿病中脂肪组织靶向治疗的潜在靶点。Lumican是糖尿病肾病的潜在生物标志物，也被提出作为长期COVID疾病高凝状态的生物标志物。
**2.9.4 Lumican与神经退行性疾病**
与结缔组织不同，CNS缺乏支持性胶原和弹性蛋白纤维网络；然而，KS-PG聚集蛋白聚糖和HA提供结构稳定，特别是在PNNs中，除了提供机械稳定外，还促进认知过程、记忆和突触可塑性。LUM也有助于脑组织稳定，并调节人类新皮层发育中的皮层折叠。CNS损伤后，CS和KS-PG上调，形成胶质瘢痕，稳定受损组织但抑制轴突再生。SLRPs，包括LUM，贡献于这种抑制环境。
LUM在脑发育中的轴突导向中发挥关键作用，在侧皮层选择性表达，调节轴突间通讯以确保正确的神经网络形成。在3D BBB模型中，LUM是暴露于改变剪切应力导致屏障完整性降低的内皮细胞中下调最显著的SLRP。在生理流动条件下补充LUM恢复BBB功能，表明LUM在内皮细胞-基质相互作用和BBB维持中的关键作用。外周内皮染色显示LUM与细胞表面受体相互作用，与其在内皮糖萼中的已知作用一致。LUM也在脊髓中表达，并与炎症细胞因子如CXCL1和参与细胞运动和免疫调节的受体相互作用。脑血管流动或BBB完整性的破坏，如创伤或中风，导致LUM表达降低和紧密连接受损。在精神分裂症（一种与异常蛋白质转换和进行性神经退行性变相关的疾病）的脑蛋白沉积物中检测到升高的LUM水平。
**2.9.5 Lumican在神经元回路精炼中的作用**
在皮质脊髓运动系统中，lumican由脊髓末端的特化神经元分泌，调节新旧神经元连接之间的竞争。这种偏向使更新、更精确的神经元能够整合到现有回路中，而不破坏现有网络，从而精炼神经回路并改善精细运动控制，支持功能特化和神经可塑性。
**2.10 KS参与神经感觉过程**
感知离子通量的能力是KS提供感官能力给细胞的一种途径，使它们能够感知其环境并动态响应其微环境中生物力学介导的变化，赋予它们调节ECM组分合成和组装的能力，形成更好地保护它们免受外力影响的基质。在某些细胞中，感知和控制离子通量的能力高度发达，例如神经元产生动作电位，这是突触功能的基础，甚至被提议作为一种Ca2+通量类型机制，由此产生认知记忆。
**2.10.1 KS与听觉**
KS在哺乳动物内耳耳蜗内的听觉神经感觉功能中发挥关键作用。耳蜗是一个充满液体的螺旋结构，含有柯蒂氏器（organ of Corti），将声音诱导的流体位移转换为神经感觉信号，传递到大脑。声波产生的流体位移由耳蜗中的盖膜检测。该信号传递给连接到听觉神经网络的相邻感觉毛细胞。高度硫酸化KS集中在盖膜表面和毛细胞尖端，而低硫酸化KS存在于毛杆膜和盖膜基质内。这种机制类似于鱼类侧线系统神经丘细胞的感觉过程，后者检测水流和压力变化。管道神经丘通过密集的毛细胞簇感知流体流动加速度，而表面神经丘检测流动速度，从而在低能见度环境中感知细微水流。类似地，耳蜗中声音诱导的流体位移是哺乳动物听觉感知的基础。KS进行这些感觉听觉过程的具体方式需要进一步研究，但这提供了KS参与高级神经感觉过程的证据。
**2.10.1.1 使用KS敲除研究来阐明KS在听觉过程中的作用**
KS在耳蜗特定区域的免疫定位是一个有趣的观察；然而，这些本质上是轶事性的，需要通过功能研究，可能使用KS敲除模型，来精确定义KS在听觉中的功能。最近在阐明包括KS在内的GAGs在调节CNS/PNS神经感觉过程中的功能特性方面的进展表明，在耳蜗中进行类似的研究是有必要的。单细胞RNA测序成像耳蜗组织的最新进展显著提高了耳蜗细胞复杂性的分辨率。功能MRI也已用于评估神经和基质组分的功能互连性。这些方法可应用于KS敲除模型，如β-1,3-N-乙酰葡萄糖胺基转移酶-7（β3GnT7）缺失小鼠模型，该模型已阐明了KS在角膜组织中的作用。
在张力和负重结缔组织中，KS作为PGs（如提供机械支持的聚集蛋白聚糖）以及调节胶原纤维生成的PGs的侧链组分出现，因此KS支持组织中的机械特性。当这些PGs受损时，会导致软组织疾病。KS-PG还在神经组织的组装和功能中发挥多种作用。在盖膜和感觉毛束静纤毛尖端观察到KS定位，表明KS可能在这些组织中具有机械作用。
感觉毛束的静纤毛是机械敏感细胞器，由精心排列的肌动蛋白微纤维阵列组成，排列成高度递增的行。值得注意的是，感觉毛细胞可以检测到小于1 nm的毛束偏转，显示了该信号装置的极端灵敏度和精度。毛束中毛细胞之间的细胞外和内部连接支持内聚力和来自盖膜的力的传递，这些力通过静纤毛尖端的机械门控通道传导，产生机械-电-神经感觉信号，通过神经网络传递到大脑进行听觉信号处理。乳糖胺糖缀合物已在柯蒂氏器的盖膜和感觉上皮中被免疫定位。有人认为这些可能在声波转换为神经冲动中发挥作用，有助于听觉。高度硫酸化KS存在于盖膜表面和静纤毛尖端，而低硫酸化KS存在于盖膜内部和静纤毛杆上。这一观察在耳蜗中的意义尚未具体确定，但低硫酸化KS在结缔组织中的生物调节作用正在显现。
**2.10.1.2 KS缺乏在自身免疫性神经炎中影响神经退行性病理**
KS与积聚在神经元损伤中的活化小胶质细胞/巨噬细胞相关；然而，在实验性自身免疫性神经炎中KS表达减少。沉默KSGal6ST减弱原代小胶质细胞培养物中的KS表达，并上调炎症细胞因子（TNF-α、IL-1β和iNOS）的表达，导致在自身免疫性神经炎等神经退行性疾病中看到的退行性病理。
**2.10.2 KS与机械感受**
KS SLRP lumican已在Meissner小体中免疫定位，这些是包裹在无毛皮肤真皮乳头中的机械感受器，负责检测精细触觉和低频振动。结构上，它们由排列成层状片层的扁平施万细胞组成，以及一条无髓神经纤维，在小体内部沿其长度曲折行进。Meissner小体长约30-140 μm，直径40-60 μm；这些感受器特别集中在高度敏感区域，如指尖和嘴唇，支持精确触觉辨别。机械感受器蛋白Piezo-2、ASIC 1-5、TRVP-1-3,4,6以及KS SLRP lumican已在Meissner小体中被免疫定位，这与机械感受器蛋白在机械感受器中的作用一致；然而，lumican的作用尚未确定。这些机械感受器蛋白帮助检测触觉、压力、振动和拉伸的感觉功能，机械力被转换为电信号，通过中央神经纤维传递到CNS。Lumican是一种多功能蛋白聚糖；其KS链在神经传递中具有导电特性，有助于Meissner小体中的触觉信号传递。
**2.10.2.1 KS在耳蜗中的机械-电-转导和听觉中的作用**
由耳蜗盖膜传递的声音位移诱导的毛细胞静纤毛束的小（1-100 nm）运动通过纤毛间尖端连接传递，以打开位于静纤毛顶部的机械-电-转导（MET）通道。高度硫酸化5D4阳性KS也在静纤毛尖端被免疫定位；然而，其在MET过程中的作用仍有待定义。沿静纤毛毛杆的膜含有低硫酸化KS，功能未知。盖膜表面也含有5D4阳性KS，但其内部区域含有低硫酸化KS亚型。哺乳动物跨膜通道样蛋白1和2（TMC1和TMC2）是MET通道复合物的组分。这些已成为毛细胞中MET的有希望的候选者。TMC1/2在MET中起作用的离子通道中具有成孔作用。有人认为MET是Ca2+依赖的。TMC1和TMC2是静纤毛尖端MET通道的关键组分。通过耳蜗毛细胞特化静纤毛中的MET通道介导的机械转导是感知声波的基础。这种复杂机制将机械
