硫酸软骨素调控骨肉瘤中的未折叠蛋白反应，以在内质网应激期间维持癌细胞的存活

《Cell Death & Disease》：Chondroitin sulfate shapes the unfolded protein response in osteosarcoma to sustain cancer cell survival during ER stress

　　

摘要

为了维持肿瘤生长和转移，肿瘤必须适应高水平的内质网应激。分子伴侣GRP78（BiP/HSPA5）是未折叠蛋白反应的关键组成部分，对于管理内质网应激以及支持有助于存活的未折叠蛋白反应信号传导至关重要。本研究发现，在骨肉瘤中，癌胚型硫酸软骨素糖胺聚糖对于应对内质网应激是必需的。当骨肉瘤细胞面临内质网应激时，它们会优先上调4-O-硫酸化软骨素的水平，而减少其他糖胺聚糖的生成，从而使糖萼结构发生改变，以形成癌胚型软骨素亚型。如果阻断软骨素的合成途径，就会阻碍未折叠蛋白反应的进行，因为骨肉瘤细胞无法在面对内质网应激时上调GRP78的表达。软骨素缺乏会使骨肉瘤细胞在正常环境以及内质网应激条件下都对GRP78的抑制更为敏感，而急性内质网应激则会促使缺乏软骨素的骨肉瘤细胞走向凋亡，不过通过恢复4-O-硫酸化能力可以挽救这些细胞。这一发现对骨肉瘤的转移过程具有重要意义，因为癌胚型软骨素能够保护脱离母体的骨肉瘤细胞免于发生无细胞死亡，从而使其能够在小鼠体内定植于肺部。我们的研究结果表明，软骨素糖胺聚糖是未折叠蛋白反应中的关键成分，它帮助骨肉瘤细胞应对内质网应激。