《Journal of Fungi》：Nanomedicine in the Topical Management of Vulvovaginal Candidiasis: An Overview of In Vivo Data
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外阴阴道念珠菌病（VVC）病例在全球范围内的持续增加是一个需要采用创新方法应对的全球健康问题。当前复发性病例的发病率尤其令人担忧，且预计在未来几年内不会下降。研究人员在设计治疗方案时，必须考虑念珠菌属（Candida spp.）的毒力因子尚未完全明了，以及抗真
外阴阴道念珠菌病（VVC）病例在全球范围内的持续增加是一个需要采用创新方法应对的全球健康问题。当前复发性病例的发病率尤其令人担忧，且预计在未来几年内不会下降。研究人员在设计治疗方案时，必须考虑念珠菌属（Candida spp.）的毒力因子尚未完全明了，以及抗真菌治疗耐药性的相关性，以及不同念珠菌物种之间的差异。在本综述中，研究人员介绍了外阴阴道念珠菌病的关键概念，并强调了基于纳米技术的方法在缓解感染方面的潜力。研究人员介绍了近年来提出的几种纳米系统（包括载药纳米颗粒和具有内在抗真菌活性的纳米材料），并详细讨论了其在动物模型中测试的疗效。还指出了体内模型的局限性，并提出了未来工作的考虑事项。
论文主体部分总结如下：
**1. 引言**
外阴阴道念珠菌病（VVC）是最常见的阴道炎类型之一，约70–75%的女性一生中至少经历一次。尽管典型症状轻微且易于通过抗真菌治疗控制，但感染可复发甚至导致复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC），其特征为12个月内发生≥4次发作，伴有中至重度泌尿生殖道症状。RVVC每年影响约1.38亿女性，且预计到本十年末将增加15%。当前抗真菌疗法虽已确立，但近几十年来进展停滞，仅少数真正相关的药物进入临床实践。因此，需要进一步研究以实现更有效和持久的疾病缓解。纳米医学为局部感染管理提供了有前景的途径，可改善阴道分布和滞留、降低毒性、保护药物载荷并控制释放，或增强药物-真菌相互作用。本综述重点讨论已在动物模型中进行体内测试的基于纳米技术的系统。
**2. 外阴阴道念珠菌病治疗中的关键概念**
VVC是由念珠菌属（Candida spp.）引起的下女性生殖道感染。这些真菌是人类黏膜表面（包括阴道腔）正常微生物群的一部分。念珠菌属与宿主之间的失衡可促进VVC的发展。感染起始于真菌黏附至阴道上皮及酵母-菌丝（二态性）转变，导致浅表组织侵袭。尽管该病被视为多因素疾病且发病机制尚未完全阐明，但多种因素已被证实可促进感染发生。白色念珠菌（C. albicans）是最常见的致病菌种，约占病例的90%。非白色念珠菌（NAC）物种感染的病例往往更严重且治疗复杂，常需长程治疗。单纯性VVC的典型药物治疗包括口服（如氟康唑）或阴道途径使用唑类药物，成功率较高。相反，RVVC病例在停止唑类维持治疗后易复发，而唑类维持治疗也是复杂性复发性感染的标准方案。唑类耐药性是一个新兴威胁，需使用替代药物。NAC物种尤其对唑类更耐药甚至固有耐药。其他局部治疗（如硼酸、制霉菌素、氟胞嘧啶或两性霉素B）效果常不佳，因此有必要开发新的治疗方法。过去几十年，真正创新的VVC治疗药物引入甚少，例外是2021年美国食品药品监督管理局批准的口服三萜类药物ibrexafungerp。
**3. 基于纳米技术的方法在外阴阴道念珠菌病中的潜力**
局部VVC疗法长期以来被认为是口服抗真菌药的安全有效替代方案。宫颈阴道腔的复杂特征对药物递送构成相当大的障碍，而使用抗真菌纳米载体是克服这些障碍的有趣途径。宫颈阴道黏液呈网状结构，由黏液素与黏膜层其他元素相互作用形成，是许多药物和颗粒物运输的严格屏障。然而，通过适当设计纳米载体的尺寸和表面性质，可实现近似扩散的运输，并增强药物在宫颈阴道的分布和滞留。早期方法试图增强纳米系统的黏膜黏附性，但这也会导致其无法在整个阴道腔内广泛分布，并限制其到达深层上皮层的能力。相反，黏液穿透性纳米系统能更好地促进分布和与上皮衬里的接触，但与上皮细胞的相互作用可能在一定程度上受损。这些效应导致纳米系统及相关药物的阴道滞留时间延长，甚至促进更广泛的组织渗透和吸收。在阴道感染的具体情况下，两种方法似乎都有效，并已被用于VVC管理。然而，感染引起的宫颈阴道黏液显著变化对纳米系统性能的影响尚未被研究，需要进一步工作。除了阴道环境带来的普遍挑战外，纳米系统还可被设计为直接与念珠菌病原体相互作用，通过固有抗微生物活性实现局部药物靶向或真菌抑制。常见的抗真菌活性机制包括在细胞壁和/或膜上引起破坏性界面相互作用、增加活性氧（ROS）水平、干扰遗传物质合成、抑制酶活性或促进线粒体功能障碍。念珠菌属还能在VVC中形成生物膜，应对真菌细胞外基质构成的屏障具有挑战性。针对穿透生物膜的纳米系统策略尚不多见，但来自黏液扩散性纳米颗粒或主动运输纳米马达的通用线索可能在未来有所帮助。
**4. 纳米药物对抗外阴阴道念珠菌病的体内疗效**
尽管基于纳米技术的方法在对抗多种念珠菌属感染中的广泛应用已在多篇近期出版物中被广泛探索和综述，但大多数研究仅停留在体外水平，未进行体内疗效和安全性的验证。因此，本节仅聚焦于分析已发表的、在相关念珠菌病动物模型中测试抗真菌纳米系统（作为药物递送系统或具有固有抗微生物活性）用于管理阴道念珠菌属感染的研究。不同研究按所含化合物汇总，但具有固有抗真菌活性的纳米材料除外。
**4.1. 唑类**
唑类药物是VVC临床管理的一线选择，因此是与纳米载体结合的明显选择。例如，Amaral等人研究了载有咪康唑的壳聚糖纳米颗粒在小鼠模型中的疗效，结果显示低剂量载药纳米颗粒与咪康唑乳膏制剂在降低真菌负荷方面无显著差异。后续研究探索了氟康唑与蜂胶的协同作用，联合壳聚糖纳米颗粒（317 nm，约+37 mV）在七天内每日一次阴道给药后，真菌负荷降低69%，与市售2%咪康唑乳膏的71%降低相似，且组织学未见炎症。另一项研究使用透明质酸包被的载药纳米颗粒（211 nm，?53 mV）在Wistar大鼠模型中单次给药后，24小时即完全清除病原体，而未包被的纳米颗粒和咪康唑溶液仅部分有效。
**4.2. 多烯类**
多烯类药物如两性霉素B和制霉菌素常用于临床。两性霉素B因肾毒性问题，其脂质体制剂（如Ambiosome）已减少部分毒性。Yang等人提出聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒包被聚乙二醇（PEG）作为两性霉素B的递送载体，在兔模型中该纳米制剂的抗真菌活性需联合低强度超声才能有效治疗感染。Melo等人开发的透明质酸包被的丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit RL 100）纳米颗粒（148 nm，?30 mV）在免疫抑制Wistar大鼠模型中单次给药后24小时消除念珠菌，而未包被颗粒需48小时。Souza等人提出的PLGA纳米纤维（截面直径638 nm）在免疫抑制大鼠中24小时可降低真菌负荷约3-log，3天完全根除。Ci等人采用无载体方法，将两性霉素B纳米化后分散于泊洛沙姆P407/P188热敏凝胶中，在ICR小鼠中每日五次给药后，通过主观视觉检查和组织学评价显示有效。制霉菌素方面，Hady等人提出的脂质囊泡（转移体，350 nm，?54 mV）在白色念珠菌3153 A感染的小鼠模型中改善了对念珠菌的清除，并维持正常上皮结构。
**4.3. 植物提取物**
重新审视民族药理学原理和实践是开发VVC局部治疗新药的丰产策略。Srivastava等人基于留兰香精油的纳米乳剂（178 nm，?32 mV）制成卡波姆凝胶，在产后小鼠模型中显著降低真菌负荷，但效果不如克霉唑。Alkhanjaf等人将丁香和茶树精油制成纳米乳剂（62 nm，?40 mV）并掺入热敏凝胶，在去势大鼠中单次给药后21天内真菌负荷降低更显著，但缺乏标准治疗对照组。Bonifácio等人优化了含Astronium urundeuva叶水醇提取物的纳米乳剂（148 nm），在免疫抑制Wistar大鼠模型中单次给药后4-6天效果优于游离提取物和含四环素/两性霉素B的乳膏。后续研究加入泊洛沙姆407增强黏附性，在形成牢固生物膜的白色念珠菌ATCC SC5314感染模型中，每日两次给药，8天内纳米乳剂更有效地降低真菌负荷。
**4.4. 无机纳米颗粒**
除用于药物递送的纳米载体外，其他纳米材料因具有固有抗念珠菌活性而显示出潜在价值。Yu等人将白色念珠菌还原氯金酸生成的金纳米颗粒（AuNPs，19 nm，+23 mV）与氟康唑联用，在BALB/c小鼠模型中每日一次阴道给药3天，联合治疗组真菌负荷降低，角质化和炎症细胞浸润减少，且肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平下降，提示可减轻炎症反应。
**5. 结论与未来展望**
VVC的全球发病率和复发性增加是当前和未来临床管理的重大关切。尽管过去几十年在开发新抗真菌药物方面付出了努力，但进展甚微，迫切需要新方法。纳米技术处于实现这一目标的前沿，但转化需要高级临床前阶段的初步概念验证，包括体内疗效和安全性证明。尽管文献中提出了广泛的纳米系统，但仅在少数念珠菌阴道炎模型中进行了测试。已有数据普遍支持载药纳米载体提供有效治疗选择的潜力，而具有固有抗念珠菌活性的纳米材料的测试几乎不存在。未来需要建立更可靠的动物模型，以更真实反映人类VVC的病理生理学。大多数研究未充分解决体内安全性和毒性问题，尤其是对于RVVC所需的长期抗真菌治疗。此外，纳米材料的生物分布、药代动力学以及化学、制造和控制（CMC）方面需要在临床试验前充分解决。纳米药物本身可能不会改变临床方案设计，但可能因创新性而在患者、临床医生、监管决策者甚至制药公司中产生接受障碍。
