综述：穹窿下器官：肾素-血管紧张素系统调节的核心靶点

《Frontiers in Neuroendocrinology》：The Subfornical organ: A central target for renin-angiotensin system regulation

　　摘要：肾素-血管紧张素系统是调节血容量、电解质平衡及全身血管阻力的关键系统。该系统通过多种中枢靶点发挥作用，尤其是位于大脑中的靶点。其中，穹窿下器官起着独特且整合性的作用。由于该器官具有高通透性且不存在功能性血脑屏障，因此能够监测体液成分的变化，并将这些信号转化为自主神经及行为反应。其广泛的神经投射有助于监测循环中的各种因子。关于肾素-血管紧张素系统与穹窿下器官之间的相互作用，人们对其在激活不同受体（如血管紧张素AT1和AT2受体）以及分子途径（如蛋白激酶C、丝裂原活化蛋白激酶和生长因子受体途径）中的作用给予了极大关注。这些相互作用与高血压和慢性肾脏病等疾病密切相关。本综述总结了目前关于肾素-血管紧张素系统与穹窿下器官相互作用及其病理意义的研究证据。

引言：肾素-血管紧张素系统是一个协调的激素系统，负责调控体液、电解质平衡以及全身血管阻力（Akershoek等人，2018）。如图1所示，该系统由一种前体蛋白——血管紧张素原构成，后者可被分解为多种肽类。在这些肽类中，包括血管紧张素激素，如Ang I、Ang II、Ang1–12等。不过，Ang I和Ang II也被称为Ang-[1?10]和Ang-[1–8]。除上述激素外，阿尔曼丁激素及其相关肽类也被认为能在系统中引发重要的负反馈调节机制（Karnik等人，2015；Villela、Passos-Silva和Santos，2014）。从功能上看，该系统通过不同的受体发挥作用，包括血管紧张素II受体1型（AT1R）、血管紧张素II受体2型（AT2R）、Mas受体以及阿尔曼丁/MrgD受体，每种受体都与肾素-血管紧张素系统中的特定组分相关联（Al-Kuraishy等人，2024；Mogi，2025）。

肾素-血管紧张素系统的各组成成分分布于多种组织中，可调控诸多生理过程，包括动脉血压、细胞外液容量、学习/记忆功能、新陈代谢、炎症反应、纤维化形成、生殖功能以及细胞增殖等。因此，该系统的紊乱可能扰乱身体的正常功能（Zhang等人，2024；Souza-Silva等人，2025；Kanugula等人，无日期）。在体内的各类肾素-血管紧张素系统靶点中，位于大脑内的“中枢靶点”备受关注。从组织学角度来看，肾素-血管紧张素系统的中枢靶点分布在大脑的不同区域，但其中前脑的室周器官因具有独特的结构，能够检测多种循环因子，因而得到了大量研究（Simpson，1975；Daniels，2014）。这类器官通常具有高通透性及窗式毛细血管，这是因为它们缺乏血脑屏障，从而能够检测那些无法穿过血脑屏障的物质。此外，这些器官与脑脊液紧密相连，这使得能够监测脑室系统内的循环因子。为实现这一功能，这些器官在解剖结构上与脑室系统相互连接：后极区位于第四脑室的腔内，而其他室周器官，包括神经垂体、终板血管器官、穹窿下器官、松果体以及交叉下器官，则位于第三脑室的腔内（Duvernoy和Risold，2007）。

在各类室周器官中，穹窿下器官是一个非常重要的结构，它能够整合不同的神经激素信号，然后将这些信号传递给穹窿下器官神经元所投射到的中枢自主神经核团（Hindmarch和Ferguson，2016a）。在这方面，肾素-血管紧张素系统各组分在调节穹窿下器官功能中的作用引发了诸多探讨。为了研究二者之间的潜在相互作用，人们开展了多项体内实验，以探究肾素-血管紧张素系统，尤其是血管紧张素II，在穹窿下器官中的作用（Saxena等人，2015；Wei等人，2016）。血管紧张素II因其具有诱发口渴的作用而被广泛用于评估不同组织和结构中的肾素-血管紧张素系统靶点及其介导的调节机制（Grobe等人，2011；Coble等人，2014a）。在脑内选择性过表达人类肾素和血管紧张素原转基因的双转基因（sRA）小鼠，其大脑中的神经活动显著增加，尤其是穹窿下器官的神经活动增强，这会促使小鼠增加饮水量。为验证这一结果，通过Cre重组酶-loxP技术诱导条件性删除这些转基因，可选择性降低穹窿下器官中相关基因的表达，进而减少小鼠的饮水量（Sakai等人，2007）。此外，接受脱氧皮质酮醋酸酯和高盐处理的 mice比对照组小鼠的饮水量更多（Grobe等人，2011），而在接受高盐处理的 mice的穹窿下器官中选择性删除AT1AR等位基因（AT1ARflox）后，其饮水量同样有所减少（Hilzendeger等人，2013）。另外，使用靶向拮抗剂阻断血管紧张素II受体可显著降低参与调节穹窿下器官功能的下丘脑-垂体-肾上腺轴的活性（Saavedra和Benicky，2007；Jeffrey Coble等人，2015）。综上所述，这些研究结果证实了肾素-血管紧张素系统介导的机制在穹窿下器官中的作用。不过，新的研究表明，肾素-血管紧张素系统各组分可能是影响穹窿下器官所调控的各种生理功能的因素，包括心血管止血功能（Hantke Guixa等人，2024）、代谢过程（Cancelliere和Ferguson，2016），以及通过胰岛素介导途径实现的能量平衡调节（Lakhi等人，2013）；因此，这为针对该器官开发肾素-血管紧张素系统靶向疗法提供了可能。本文将综述目前关于穹窿下器官中的肾素-血管紧张素系统靶点及相关分子机制，以及与之相关的病理情况的现有研究知识。

章节摘录：

穹窿下器官：穹窿下器官是一种重要的整合性器官，它将血管紧张素II的信号传导与交感神经激活及心血管稳态等功能联系起来，从而在调节行为和自主神经反应方面发挥重要作用（Tiruneh、Huang和Leenen，2013a）。位于前脑区域的血管紧张素II，尤其是在穹窿下器官中，能够引发自主神经和行为反应（La等人，2013）。此外，Tanaka团队的一些补充研究指出，穹窿下器官中的中枢肾素-血管紧张素系统机制被激活……

穹窿下器官：一个连接激素型血管紧张素系统信号传导与血管紧张素介导的神经传递的桥梁：由于缺乏血脑屏障，穹窿下器官成为激素型肾素-血管紧张素系统与中枢神经回路之间的重要接口（Simpson，1975；Daniels，2014）。在穹窿下器官的神经元中，若通过实验方法破坏或用药物阻断AT1R，可能会减弱对血管紧张素II的高血压反应和口渴反应，这进一步证明了穹窿下器官作为神经内分泌整合器的功能。这一机制在多种生理功能中发挥着重要作用，包括体液稳态调节（Hantke Guixa等人，2024）、代谢功能……

影响穹窿下器官的肾素-血管紧张素系统因素：生理因素与药理因素：维持全身的水盐平衡对于心血管系统的正常功能至关重要。脱水状况主要分为细胞内脱水（即渗透性脱水）和细胞外脱水（即容量性脱水）两种类型，这两种情况都会导致多种受体和离子通道的表达上升。如表2所示，多种因素（如利尿剂、限水以及失血）都可能引发脱水状态（Mimee等人，2013）。无论是细胞外脱水还是细胞内脱水……

高血压：中枢肾素-血管紧张素系统，尤其是通过血管紧张素II作用于AT1R，对于血压的短期和长期调节都起着至关重要的作用（Pratt，1993；Rittey，2003）。在一项动物研究中，对穹窿下器官造成损伤后，仍可观察到由AT1R介导的血压调节作用，这进一步证明了血管紧张素II在高血压病理生理过程中的作用（Hendel和Collister，2005）。来自敏感化模型的研究结果也支持了穹窿下器官在高血压发生发展中具有促进交感神经兴奋的作用（Johnson和……）

结论：肾素-血管紧张素系统在调节穹窿下器官所介导的功能方面发挥着重要作用，比如心血管稳态、代谢功能以及能量平衡调节过程（Saxena等人，2015）。从功能上看，该系统包含两个具有相反作用的主要通路：经典通路，涉及ACE/血管紧张素II/AT1R，且与器官损伤相关；而非经典通路则具有保护器官的作用，其作用机制涉及ACE2/血管紧张素1–7/AT2R/MasR以及阿尔曼丁/MrgD受体（Al-Kuraishy等人，2024；Mogi，2025）。穹窿下器官……

未来展望与知识缺口：细胞类型特异性：穹窿下器官包含多种不同的细胞群体，这些细胞会影响肾素-血管紧张素系统的功能（Huang、Egan和Fry，2019；Hicks等人，2021b）；然而，谷氨酸能细胞、GABA能细胞、胶质细胞以及内皮细胞的各自功能目前还缺乏足够的研究。性别差异：有新的研究证据表明，穹窿下器官中的炎症反应以及AT1R的表达存在性别差异（Dadam等人，2014）。未来的研究应重点探讨穹窿下器官-肾素-血管紧张素系统通路在不同性别个体中的表现是否存在差异……

伦理声明：在本综述中无需出具伦理声明，因为我们没有使用任何患者的信息，且本研究未涉及任何人类或动物实验。

作者贡献说明：Fatemeh Mollaei：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、可视化处理、概念设计。Sara Rahmati：撰写——初稿、概念设计。Farzaneh Ahmadi Fordooii：撰写——初稿、概念设计。Nazanin Esmaeili：实验研究。Arian Hasani：撰写——综述与编辑、项目管理。MPH：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、可视化处理、概念设计。Parsa Pashaei：项目管理。Kiyarash Behboodi：撰写……

发表同意声明：在本综述中无需获得发表同意，因为我们没有使用任何患者的信息。

资金支持：本综述没有获得任何资金支持。

未引用参考文献：《穹窿下器官中控制口渴和盐分欲望的独立神经机制》|《自然-神经科学》（无日期），未标注日期。《Doughan等人，2008》《GABA能细胞研究文章——第16页》|《R Discovery》（无日期），未标注日期。《Huang等人，2019》《Kanugula等人，无日期》《de Kloet等人，2017》《Manglani等人，无日期》《Matsuda等人，2017》《穹窿下器官中的小胶质细胞及推测存在的巨噬细胞：结构与功能特征》（无日期），未标注日期。《穹窿下器官——概述》|《ScienceDirect主题》（无日期），未标注日期。

利益冲突声明：作者声明自己不存在任何已知的、可能影响本文研究结果的财务利益或个人关系。

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作者名单：Fatemeh Mollaei | Sara Rahmati | Farzaneh Ahmadi Fordooii | Nazanin Esmaeili | Arian Hasani | MPH | Parsa Pashaei | Kiyarash Behboodi | Kasra Izadpanahi | Akbar Shafiee

所属机构：伊朗德黑兰医科大学德黑兰大学自主神经系统协会、学生科学研究中心。