Nature Materials：重塑微生物组可增强化疗药物的递送

得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员近日发现了一种重塑肠道微生物组的方法，可以增强某些化疗药物向肿瘤的递送。这项研究成果于7月31日发表在《Nature Materials》杂志上，有望提高基于纳米颗粒的癌症药物的疗效。

　　

纳米药物的临床疗效往往受限于肝脏清除，但决定这种清除状态的内源性机制仍未完全阐明。

得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员近日发现了一种重塑肠道微生物组的方法，可增强某些化疗药物向肿瘤的递送。

这项研究成果于7月31日发表在《Nature Materials》杂志上，有望提高基于纳米颗粒的癌症药物的疗效。 

在临床前模型中，通过短期抗生素治疗重塑肠道细菌，可使基于纳米颗粒的化疗药物在血液循环中的持续时间延长近一倍，增加药物在肿瘤中的积累，并提高多种癌症类型的生存率。 

值得注意的是，这种效应是由微生物组本身而不是免疫系统驱动的，这表明未来可利用这种方法来增强化疗药物的递送。 

共同通讯作者、MD安德森癌症中心的Wen Jiang博士表示：“几十年来，科学家们一直试图通过重新设计药物本身来解决肝脏对纳米药物的过度清除问题。”

“我们的研究表明，宿主的生物学特性，特别是肠道微生物组，与纳米颗粒的设计同样重要。这是首个证明肠道微生物组可直接影响化疗效果的研究，为提升癌症治疗效果开辟了一种全新的策略。” 

肠道细菌如何影响化疗药物的递送？ 

基于纳米颗粒的化疗——将药物包裹在脂质体或白蛋白颗粒等微小载体中——被用于多种癌症的治疗，包括乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。然而，由于肝脏中的免疫细胞（Kupffer细胞）会积极清除体内的药物颗粒，因此大多数药物无法到达肿瘤部位。 

肠道细菌通过胆汁酸分子向肝细胞发送化学信号。胆汁酸是肠道细菌处理胆汁时产生的天然化学物质。在使用一种常用抗生素（甲硝唑）来选择性去除某些肠道细菌时，胆汁酸水平下降，导致Kupffer细胞进入“静息”状态。  

因此，Kupffer细胞清除的纳米药物颗粒减少，从而延长了药物的循环时间，并增加了其在肿瘤中的积累。在结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤和胰腺癌的临床前模型中，这显著减缓了肿瘤生长并延长了生存期。 

如何证实微生物组驱动了这一效应？ 

为了确定是微生物组本身起作用，而非抗生素残留，研究人员进行了粪菌移植（FMT）。分析证实，移植的微生物群落中未检测到抗生素，但这些受体仍表现出相同的肿瘤递送增强效果。

此前的研究表明，肠道微生物组可以通过重新激活免疫系统来攻击癌细胞，从而增强免疫治疗的效果。 

这些结果证实，这种有益的影响由微生物组决定，且可在宿主之间转移。本研究首次表明，肠道微生物组可以通过改变药物在体内的物理分布来直接改善化疗效果，这使得靶向微生物组的策略成为未来增强纳米颗粒癌症治疗的潜在方法。 

下一步，这种方法该如何发展？ 

这些研究结果为临床转化提供了几个有前景的途径。抗生素甲硝唑已获得美国FDA的批准，且安全性良好，因此，将其与基于纳米颗粒的化疗药物联合使用，是一种近期可行的临床研究策略。 

未来的研究可探索如何通过短期抗生素调节、特定的微生物群落或胆汁酸靶向疗法来选择性地构建有益的微生物组状态，从而重现这种效果。  

这项研究还表明，肠道微生物组和胆汁酸特征或许可作为生物标志物，以预测哪些患者对纳米药物的反应最佳，以及哪些患者可能受益于调节微生物组的联合治疗。 

共同通讯作者、MD安德森癌症中心的Jennifer Wargo博士称：“通过了解微生物组如何影响药物递送，我们可以将化疗视为药物-微生物组-宿主三者之间的相互作用，而不仅仅是药物与肿瘤之间的相互作用，这将改变我们未来设计治疗方案的方式。”