针对血红蛋白病患者的铁过载管理指南建议使用基于MRI的肝脏铁浓度检测来指导铁螯合剂的剂量确定[参考文献1–3]。此外，欧洲药品管理局发布的铁螯合剂去铁胺的处方信息指出，对于非输血依赖型地中海贫血患者，肝脏铁浓度检测是判断铁过载的首选方法，且应在条件允许时采用[参考文献4]。该处方信息还提到，对于非输血依赖型地中海贫血的儿童患者，需密切监测肝脏铁浓度和血清铁蛋白水平，以避免过度螯合；当血清铁蛋白浓度≤800?μg/L时，应每三个月检测一次肝脏铁浓度[参考文献4]。针对根据检测结果调整剂量的问题，也有相应指导。因此，血液科医生在为血红蛋白病患者进行安全螯合治疗、避免螯合剂毒性及防止铁过载方面，高度依赖肝脏铁浓度检测结果。另外，随着血红蛋白病治疗手段的进步，比如基因疗法的出现，以及镰状细胞病和输血依赖型β地中海贫血患者可接受移植手术，准确的肝脏铁浓度检测在患者整个治疗过程中愈发重要。准确可靠的检测记录有助于临床团队评估患者出现晚期肝病和静脉闭塞病的风险，同时也可避免不必要的侵入性肝脏活检[参考文献5]。
近期有多篇综述研究了用于检测肝脏铁浓度的MRI方法[参考文献6–8]。有研究显示，在专注于MRI铁浓度检测技术研究的机构中，自主研发的方法能够提供准确可靠的检测结果。但在英国，由于MRI设备数量有限、扫描仪分布稀少，再加上全国性的长期等待名单，肝脏铁浓度检测往往需要在专业性较低的MRI中心，或是越来越多的社区诊断中心进行。鉴于现有的数据采集参数、数据分析方法和校准曲线种类繁多[参考文献9），有证据表明肝脏铁浓度检测可能会出现具有临床意义的误差[参考文献10，参考文献11]。目前，只有FerriScan?和FerriSmart?这两种方法获得了监管机构的批准，其数据采集和分析参数都是固定不变的。部分T2*（也称为R2*）方法虽可获得监管批准用于检测肝脏的T2*（或R2*）值，但无法将其转换为肝脏铁浓度值（这一转换需要校准）。肝脏T2*值既与肝脏铁浓度有关，也取决于图像采集和分析所使用的方法[参考文献9]。数据采集和分析结果的差异源于所使用的特定MRI脉冲序列、其他技术参数、本地磁场环境的影响、扫描仪的厂商和型号、分析软件、所选择的感兴趣区域，以及肝脏的脂肪或纤维化程度。此外，不同研究中用于将T2*值转换为肝脏铁浓度值的校准曲线差异很大（详见补充材料2中的图S1）。在所有替代FerriScan和FerriSmart的方法中，所谓经过混杂因素校正的R2*方法在实现规范、准确、可重复的肝脏铁浓度定量方面最具潜力[参考文献6]。不过，目前市场上可供临床放射科医生使用的经过混杂因素校正的R2*方法还不多。
鉴于基于MRI的肝脏铁浓度检测在血红蛋白病管理中的重要作用，以及国家血红蛋白病小组对检测标准化问题的担忧，该小组对英格兰各地的血红蛋白病协调中心和专业血红蛋白病诊疗团队所使用的方法一致性进行了调研。为此设计了一项在线调查，旨在收集各中心当前采用的方法的相关数据。调查问题围绕肝脏铁浓度检测方法的技术细节设计，相关内容可见补充材料1。
该调查通过国家血红蛋白病小组发给了33个地点的41名在血红蛋白病协调中心和专业诊疗团队工作的人员。2023年3月至2023年9月期间，共有33个地点中的20个地点作出了回复。回复详情见补充材料2。其中11个地点使用了FerriScan检测方法；6个地点使用了肝脏T2*检测方法（其中1个地点同时使用了两种不同的T2*检测方法）；2个地点要么使用T2*检测方法，要么使用FerriScan检测方法；还有1个地点同时使用了这两种方法。共有10种不同的T2*检测方法被采用，且没有任何两种方法是相同的。所有使用T2*检测方法测定肝脏铁浓度的地点，都参考了现有文献中的校准曲线，而非依据自身方法和扫描仪生成的校准曲线。仅有一个地点使用的肝脏T2*校准曲线，可能与生成该校准曲线时所用的数据采集和分析参数相匹配。
调查中发现方法缺乏标准化的问题，让人们对反馈给血液科医生的肝脏铁浓度检测结果的可靠性产生了疑问。此外，由于患者并不总是在同一机构、同一台扫描仪上接受检测，也不总是使用相同的方法，且报告结果的医生也不尽相同，因此对患者进行长期随访并记录他们对螯合治疗的反应，可能比预期面临更多困难。不同方法所得检测结果之间存在系统差异的程度尚不清楚，这也让人不确定这类差异多久会改变疾病严重程度的分类结果，或是导致检测结果跨越不同的治疗阈值。因此，有人建议要么在全国范围内统一采用经监管机构认可的肝脏铁浓度检测方法，要么加强对MRI肝脏铁浓度检测的质量控制。
作为血液科医生，我们在为患者提供治疗时高度依赖病理实验室的检测结果，而这些结果必须符合正式的质量标准和管理要求，才能确保其准确性、可靠性，适合临床使用。实验室需达到ISO 15189标准，该标准对质量管理体系、工作人员的能力与培训、设备的校准与维护、样本采集、方法验证与检测精度、内部质量控制以及外部质量评估等方面都有明确要求。而除了已获得监管批准且符合ISO 13485质量标准、具备质量保障体系的FerriScan之外，基于MRI的肝脏铁浓度检测似乎绕过了许多针对MRI扫描仪获取的数字样本的分析要求。英国认证服务机构通常会对病理实验室提供外部认证，确保其符合ISO 15189标准[参考文献13]。据我们所知，目前还没有类似针对基于MRI的肝脏铁浓度检测的外部认证机制。病理实验室为保证检测结果的可靠性和重复性而采用的一些质量保障措施，也可应用于基于MRI的肝脏铁浓度检测，包括：（i）内部质量控制，比如通过对照样本检测来监控检测的准确性和精确度；（ii）通过外部供应商提供的盲样开展外部质量评估和能力测试，并与同行实验室的结果进行对比；（iii）为样本采集、图像分析、结果报告等所有步骤制定标准操作流程；（iv）确保所有结果都能追溯到具体的检测方法、仪器和操作人员；（v）通过定期开展内部和外部审计来发现并纠正错误，实现持续改进。
综上所述，调查结果表明，迫切需要对基于MRI的肝脏铁浓度检测进行标准化、制定相关规范，或加强质量控制。
补充材料
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感谢英国国家血红蛋白病小组在调查分发工作中提供的支持。参与血红蛋白病相关肝脏铁浓度检测工作的各放射科也协助完成了问卷调查。
NS和TS负责这项研究的设计工作；NS、MM、TS、DK和IC共同完成了数据分析；NS、MM、TS、DK和IC共同撰写了这篇论文。
利益冲突声明
Tim St Pierre为Resonance Health Analysis Services Pty Ltd公司提供咨询服务。Nandini Sadasivam：无利益冲突；Manish Motwani：无利益冲突；Devinda Karunaratne：无利益冲突；Ivan Carrion：无利益冲突。
数据可用性声明
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