整合脑形态学特征和血清离子镁以识别自闭症谱系障碍儿童中的轻度抽动共病

《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：Integrating Brain Morphological Features and Ionized Serum Magnesium to Identify Mild Tic Comorbidity in Children with Autism Spectrum Disorder

　　

背景：自闭症谱系障碍（ASD）常与抽动障碍共病，但临床鉴别仍具挑战性。本研究开发并验证了一种结合脑形态学成像和血清微量元素（trace elements）的预测模型，以区分单纯ASD与ASD合并轻度抽动障碍（mild tic disorders）。
方法：本回顾性横断面诊断研究纳入104名4-15岁儿童（90名男孩，14名女孩）：53名单纯ASD，51名ASD合并轻度抽动障碍。参与者按7:3比例随机分为训练集和内部验证集。候选预测变量在训练集中经过多重比较校正筛选，并进一步使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）逻辑回归选择。这些特征被纳入多变量回归方程和列线图（nomogram）。模型性能及内部验证通过受试者工作特征（ROC）分析、Hosmer-Lemeshow检验和决策曲线分析（DCA）评估。
结果：独立预测变量包括尾状核（caudate nucleus）、伏隔核（nucleus accumbens）和旁束核（paratenial thalamic nucleus）的不对称指数；左前扣带皮层（anterior cingulate cortex）和右侧枕外侧回（lateral occipital gyrus）的皮层曲率；以及血清离子镁（iMg）水平（所有p<0.05）。模型在训练集中ROC曲线下面积（AUROC）为0.904（95% CI: 0.834-0.975），在内部验证集中为0.826（95% CI: 0.664-0.988），优于各单独预测变量。校准度可接受，DCA提示在该队列中具有潜在临床效用。
结论：该列线图预测模型能准确区分ASD和ASD合并轻度抽动障碍（ASD-mT），显示出较强的区分能力和临床价值，可能有助于临床医生早期检测共病并指导治疗决策。

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍（NDD），核心症状包括社交互动受损、沟通缺陷和刻板重复行为，常与抽动障碍共病，但临床鉴别因两者均表现为重复性动作而存在挑战。神经影像学研究表明，皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）环路在抽动障碍和ASD中均存在异常，但既往研究结果在方向和区域分布上不一致，且多聚焦于单一指标，难以区分ASD合并抽动共病与单纯ASD。微量元素如血清离子镁（iMg）与神经发育和认知功能密切相关，但相关研究在ASD和抽动障碍中结论存在争议。鉴于缺乏整合脑形态学特征与血清指标的预测模型，本研究旨在开发并内部验证一个多模态列线图，用于识别ASD儿童中的轻度抽动共病，论文发表在《Neuropsychiatric Disease and Treatment》。

研究人员开展了一项回顾性横断面诊断研究，纳入104名4-15岁儿童（90名男孩，14名女孩），来自医院行为发育中心，分为单纯ASD组（53人）和ASD合并轻度抽动障碍（ASD-mT）组（51人）。ASD诊断依据《精神障碍诊断与统计手册》第5版（DSM-5），并辅以自闭症诊断观察量表（ADOS）、自闭症行为检查表（ABC）和自闭症诊断访谈修订版（ADI-R）；抽动症状通过视频评估，耶鲁全球抽动严重程度量表（YGTSS）全局严重评分10-25定义为轻度。主要技术方法包括：使用3.0T磁共振采集三维T1加权结构像（3D-T1WI），通过uAI Research Portal进行图像预处理（颅骨剥离、偏场校正、重采样至1mm各向同性），利用预训练级联VB-Net模型依据Desikan-Killiany图谱分割109个兴趣区（ROI），并在CorticalFlow框架内进行皮层表面重建，进一步细分海马、杏仁核亚区和丘脑核团，计算双侧不对称指数。血清微量元素检测包括全血铅、血清铁、血清离子镁和铜蓝蛋白。统计分析采用R软件，先按7:3比例随机分为训练集和验证集，在训练集中进行错误发现率（FDR）校正的单变量筛选，再通过最小绝对收缩和选择算子（LASSO）逻辑回归进行特征选择，最终建立多变量逻辑回归模型并构建列线图，通过受试者工作特征（ROC）曲线、Hosmer-Lemeshow检验、Brier分数和决策曲线分析（DCA）评估模型性能。

**Demographic Data**：人口学数据显示，ASD-mT组智商显著高于单纯ASD组（96.76±16.93 vs 86.17±19.82，p=0.02），ADI-R社交互动评分（12.56±4.43 vs 15.09±5.39，p=0.01）和语言沟通评分（9.82±3.50 vs 11.36±4.29，p=0.05）显著更低，两组年龄、性别、利手及其他量表评分无显著差异。ASD-mT组平均YGTSS全局严重评分为15.65±3.21，均为轻度。

**Whole-Brain Morphological Data**：全脑形态学比较显示，单纯ASD组左侧伏隔核体积更小（0.81±0.14 cm³ vs 0.88±0.17 cm³，p=0.04），右侧额叶皮层表面积更低（中位数5.08 vs 5.25 cm²，p<0.01）。皮层曲率方面，单纯ASD组左前扣带皮层曲率更低（0.19±0.04 vs 0.21±0.05，p=0.03），右侧枕外侧皮层曲率更高（0.255 vs 0.240，p=0.01）。不对称指数在尾状核、伏隔核、腹侧间脑等区域存在显著组间差异。丘脑亚区分析显示，单纯ASD组右侧腹外侧后核百分比面积更小（5.74% vs 5.95%，p=0.02），腹外侧后核、腹后外侧核、外侧枕核的不对称指数有显著差异（p<0.01、0.04、<0.01），左侧旁束核不对称指数也显著不同（p=0.02）。

**Trace Element Examination Results**：微量元素检测中，仅血清离子镁（iMg）在两组间存在显著差异，ASD-mT组显著低于单纯ASD组（0.77±0.06 vs 0.83±0.05 mmol/L，p<0.001），全血铅、血清铁、铜蓝蛋白无显著差异。

**Model Development**：在训练集中，经FDR校正和LASSO逻辑回归筛选，最终保留6个独立预测变量：尾状核不对称指数（CAU-AI）、伏隔核不对称指数（NAc-AI）、左前扣带皮层曲率（L-ACC-Curv）、右枕外侧回曲率（R-LOC-Curv）、旁束核不对称指数（PTN-AI）和血清离子镁（iMg）。多变量逻辑回归模型公式为：Logit(P) = -21.555 + 13.916×CAU-AI - 6.876×NAc-AI - 27.167×L-ACC-Curv + 49.296×R-LOC-Curv - 0.753×PTN-AI + 18.749×iMg（单位：mmol/L），并据此构建列线图。

**Performance Evaluation of the Nomogram Model**：模型性能评估显示，训练集AUROC为0.904（95% CI: 0.834-0.975），内部验证集为0.826（95% CI: 0.664-0.988），优于各单独预测变量（AUROC范围0.592-0.800）。校准曲线显示校准度良好（Hosmer-Lemeshow检验p=0.918和0.137，Brier分数0.12和0.18），DCA提示在训练集和验证集中均具有潜在净收益。

讨论部分总结：本研究发现，轻度抽动症状在ASD儿童中难以鉴别，而模型整合了非侵入性影像和血清指标，展现出良好区分性能。皮层曲率变化（如左前扣带皮层曲率增加）可能与ASD和抽动障碍的兴奋-抑制失衡相关，右侧枕外侧皮层曲率减少则与抽动障碍中延迟折叠一致。不对称指数（如尾状核、伏隔核、旁束核）反映了非典型侧化，伏隔核不对称可能与多巴胺D2受体分布差异有关。血清离子镁降低可能通过NMDA受体影响神经元兴奋性。局限性包括横断面设计、单中心小样本、仅内部验证、限于轻度抽动症状，结果不可直接推广至中重度抽动障碍。研究结论翻译如下：总之，本研究开发了一个列线图，整合了脑形态学和实验室指标，具体包括尾状核、伏隔核和旁束核的不对称指数；左前扣带皮层和右枕外侧回的曲率；以及血清离子镁水平，用于预测ASD中的轻度抽动共病。该模型在当前队列中表现出区分性能，并提供了一个初步预测方程，用于识别ASD合并轻度抽动共病。未来需要更大规模、多中心、多人群的数据集来进一步评估和增强其泛化性和可扩展性。