综述：肠道-脑轴：缺血性卒中发病机制与治疗中的革命性范式

《Frontiers in Neurology》：Gut-brain axis: a revolutionary paradigm in the pathogenesis and treatment of ischemic stroke

　　

缺血性卒中是一种破坏性的神经系统疾病。尽管急性再灌注治疗取得了进展，患者仍面临功能恢复不良和卒中复发的高风险，这凸显了探索新病理机制和治疗靶点的迫切需求。近年来，肠-脑轴（Gut-Brain Axis）——一个连接大脑、肠道和肠道菌群的双向通讯网络——为理解卒中病理生理学提供了新框架。本综述系统总结了肠道菌群如何与主要卒中危险因素（包括高血压和动脉粥样硬化）的进展相关联，并明确区分了大多数人类观察性数据仅支持相关性，而因果证据主要限于临床前动物模型。研究人员进一步阐明了卒中后的双向通讯通路：脑缺血通过自主神经和炎症反应损害肠道屏障功能并导致菌群失衡；反过来，紊乱的肠道菌群和代谢物通过免疫、代谢和神经信号通路（主要通过调节神经炎症和控制关键代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）和三甲胺N-氧化物（TMAO））与加重脑损伤和阻碍修复相关。基于这些机制，研究人员全面评估了靶向菌群干预措施（包括饮食调整、益生菌和粪菌移植（FMT））的临床前和临床证据。研究人员强调，现有临床证据大多来自小样本、单中心试验，结果不一致，在推荐任何常规临床应用前，必须进行大规模多中心假对照随机对照试验。研究人员还讨论了关键挑战，如区分因果关系与相关观察、弥合临床前转化差距以及解决患者群体间的个体间异质性，并提出了未来的转化研究方向。靶向肠-脑轴代表了一种有前景的卒中预防、急性期治疗和长期康复的临床前系统策略，但仍然缺乏可靠的人体验证。这种方法标志着卒中研究领域的一个根本性范式转变，但鉴于存在大量未解决的转化限制，应避免过度乐观的临床转化预期。

2 肠道菌群在卒中危险因素中的作用
在讨论肠道菌群对缺血性卒中急性病理过程的直接影响之前，必须认识到其在多个关键卒中危险因素发生和发展中的基础作用。所有评估肠道菌群与卒中危险因素的人类观察性研究均报告相关性，因果推断仅由机制性临床前动物实验支持。累积证据表明，肠道菌群失调不仅是一种伴随现象，而且通过调节宿主代谢和免疫稳态，与高血压、动脉粥样硬化、糖尿病和肥胖等病理生理学改变相关，从而在主要由临床前因果数据支持的卒中发病机制中发挥关键“上游”作用。

2.1 高血压
高血压是缺血性卒中最重要的可改变危险因素之一。肠道菌群主要通过短链脂肪酸（SCFAs）（如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）与血压调节相关，这些SCFAs由膳食纤维发酵产生。SCFAs通过激活G蛋白偶联受体（如GPR41、GPR43和Olfr78）以及抑制组蛋白去乙酰化酶发挥广泛的生理效应。例如，SCFAs激活GPR43可促进肠道内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1），后者通过GLP-1受体通路调节血管张力。抑制组蛋白去乙酰化酶可上调肾脏中抗高血压基因（如Klotho）的表达。具体而言，丁酸盐在临床前模型中被证明可促进调节性T细胞（Tregs）的分化和功能，抑制肾脏和血管中的炎症反应，从而有助于降低血压。相反，在人类队列中，肠道菌群失调导致的SCFAs产生减少与这种抗炎保护作用的减弱相关。此外，肠道菌群影响宿主电解质代谢和钠/水平衡，可能间接与血压调节相关。人类研究显示，高血压患者与健康个体之间的肠道菌群组成存在显著差异，有益SCFAs产生菌常减少。

2.2 动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是大血管闭塞性卒中的核心病理基础。肠道菌群与动脉粥样硬化进展相关的最具代表性的机制之一是三甲胺N-氧化物（TMAO）通路。膳食营养素如胆碱、卵磷脂和肉碱被特定肠道细菌代谢为三甲胺（TMA），后者经门静脉吸收，在肝脏中由黄素单加氧酶（FMOs）转化为TMAO。大多数人类证据是关联性的，而临床前研究支持因果关系。血浆TMAO升高通过多种通路与动脉粥样硬化风险升高相关，包括抑制逆向胆固醇转运、促进巨噬细胞泡沫细胞形成以及增强血小板反应性以增加血栓形成风险。一项超过19,000名参与者的荟萃分析显示，血浆TMAO≥5 μmol/L的个体卒中风险比（HR）为2.1（95% CI: 1.6–2.8），高于<2 μmol/L者。TMAO是包括卒中在内的心血管事件的独立相关生物标志物。除TMAO通路外，人类队列中肠道菌群失调引起的慢性低度炎症也与加速动脉粥样硬化相关。

2.3 糖尿病和肥胖
2型糖尿病和肥胖是密切相关的代谢紊乱，也是缺血性卒中的重要危险因素。肠道菌群通过调节能量获取、胰岛素敏感性和全身炎症水平与这些疾病的发病机制相关。在肥胖中，改变的肠道菌群结构增强了从饮食中提取能量的能力，并促进宿主脂肪储存。此外，菌群失调可损害肠道屏障功能，导致细菌产物如脂多糖（LPS）易位进入循环，触发“代谢性内毒素血症”，激活慢性低度全身炎症，并与胰岛素抵抗的发展相关。有益细菌如阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）可改善肠道屏障完整性，缓解代谢性内毒素血症和胰岛素抵抗，在临床前模型中显示出抗糖尿病和抗肥胖潜力。大多数证据来自临床前研究，人类数据仍为关联性。

3 卒中后肠-脑轴的双向病理生理通讯
缺血性卒中发生后，肠-脑轴并非静止不动，而是迅速启动一个复杂的双向病理生理通讯网络，形成恶性循环：脑缺血直接触发肠道功能障碍和肠道菌群失调（“脑到肠”方向），而改变的肠道环境反过来通过多种通路作用于大脑，加剧神经炎症并阻碍修复（“肠到脑”方向）。

3.1 脑到肠方向：卒中后对肠道环境的影响及随后的全身炎症效应
缺血性卒中事件可通过多种机制迅速对远端肠道产生深远影响。首先，卒中诱导的交感神经张力显著升高和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度激活导致肠道血流减少、胃肠动力抑制和黏膜屏障功能受损。这种“肠道渗漏”状态使得肠道细菌及其产物（如LPS）易位进入门静脉循环和全身系统，触发或加剧全身炎症反应和败血症风险，并与卒中患者的不良预后相关。动物模型研究证实，在大脑中动脉闭塞（MCAO）后数小时内，即可观察到肠道紧密连接蛋白（如Occludin、ZO-1）下调、黏膜萎缩和细菌易位。在MCAO大鼠模型中，缺血后6小时，肠道紧密连接蛋白（Occludin和ZO-1）表达下降35–40%，肠道黏膜通透性（以FITC-葡聚糖渗漏测量）增加2.5倍，且12小时时在肠系膜淋巴结中可检测到细菌易位。其次，卒中触发的全身免疫抑制也改变了局部肠道免疫环境，进一步促进肠道菌群失调，为致病菌生长创造微环境。

3.2 肠到脑方向：肠道对卒中结局的调节
失调的肠道菌群及其代谢物通过三种主要通路（免疫、代谢和神经）与卒中后脑损伤程度和功能恢复相关。

3.2.1 免疫通路
这是最核心的机制。微生物产物（如LPS）和死亡细菌通过“肠道渗漏”易位进入循环，激活全身免疫细胞，从而促进促炎性淋巴细胞（如Th1和Th17）向大脑浸润。这些促炎性淋巴细胞主要通过受损的血脑屏障区域或脉络丛进入中枢神经系统，与脑内小胶质细胞协同加剧神经炎症。同时，肠道菌群来源的代谢物（如SCFAs）可调节小胶质细胞的激活状态。研究表明，缺乏正常肠道菌群的小鼠（无菌小鼠）或抗生素耗竭菌群的小鼠在卒中后表现出小胶质细胞缺陷、神经炎症减弱和梗死体积减小。具体而言，无菌小鼠在MCAO后24小时，梗死体积比常规小鼠小30%，梗死灶周围TNF-α和IL-6水平低25%。特定细菌群体（如产生吲哚-3-丙酸的细菌）可通过激活芳烃受体（AhR）限制中枢神经系统炎症，发挥神经保护作用。

3.2.2 代谢通路
肠道菌群来源的代谢物在临床前模型中直接参与卒中后的病理生理调节，人类数据仅支持关联性。如前所述，有害代谢物TMAO不仅与动脉粥样硬化加速相关，还增强血小板反应性，增加卒中后血栓形成风险。相反，有益代谢物如SCFAs（特别是丁酸盐）具有抗炎和神经保护特性，可增强血脑屏障完整性，促进小胶质细胞向抗炎表型极化，并支持脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，从而有益于神经修复。丁酸盐通过多种通路发挥神经保护作用：上调脑微血管内皮细胞中紧密连接蛋白（Claudin-5、Occludin）的表达以增强血脑屏障完整性；通过抑制组蛋白去乙酰化酶1促进小胶质细胞向M2抗炎表型极化；通过激活GPR43-PI3K-AKT通路增加海马中BDNF的表达，从而促进神经修复。

3.2.3 神经通路
肠道菌群通过迷走神经与大脑沟通——迷走神经是一条直接的解剖通路，形成核心的神经肠-脑通讯回路。肠道菌群及其代谢物调节肠嗜铬细胞合成和分泌神经活性信号分子，从而调节迷走传入神经元的放电，将外周肠道信号传递至中枢。调节肠神经元和迷走传入活动的主要菌群来源生物活性化合物包括：色氨酸代谢物（吲哚衍生物）、γ-氨基丁酸（GABA）、血清素前体和SCFAs。肠嗜铬细胞产生全身90%以上的血清素；微生物SCFAs通过上调色氨酸羟化酶1刺激血清素生物合成，增加血清素释放至固有层以激活迷走传入神经末梢。微生物色氨酸分解代谢物结合肠神经元上的芳烃受体以抑制促炎神经信号，而产生GABA的共生菌直接调节抑制性肠神经传递。这些肠道来源的信号沿迷走神经传播至脑干孤束核，改变卒中后中枢自主神经、炎症和神经营养信号级联。研究表明，迷走神经刺激（VNS）在卒中康复中具有一定治疗效果，部分通过调节肠道功能和菌群组成实现，揭示了“脑-肠-脑”反馈回路的存在。

4 靶向肠-脑轴的卒中新型治疗策略
基于对肠-脑轴在缺血性卒中病理生理学中关键作用的深入理解，一系列旨在调节肠道微生物生态系统以改善卒中结局的创新治疗策略正在被广泛探索。这些干预措施涵盖卒中管理的全过程——从预防、急性期治疗到长期康复——核心目标是恢复健康的微生物组成、增强肠道屏障功能以及增加有益微生物代谢物的产生，从而打破上述恶性循环。

4.1 饮食干预
饮食调节是最基础和可及的方法，可快速塑造肠道菌群结构和功能。高纤维饮食有效增加有益SCFAs（尤其是丁酸盐）的产生。临床前证据：动物研究表明，补充可发酵纤维或高纤维饮食可提高循环SCFAs水平，通过调节免疫细胞功能减少卒中后脑梗死体积并改善神经功能缺损。在MCAO前给予高纤维饮食（15%纤维素）4周的小鼠，其血浆丁酸盐增加2.3倍，梗死体积减少32%，神经功能缺损评分比对照组改善40%。临床证据（大型队列）：地中海饮食与更健康的肠道菌群和较低的心血管风险相关，部分通过肠-脑轴发挥作用。一项对19,487名英国生物样本库（UK Biobank）成人进行11年随访的前瞻性队列显示，较高的地中海饮食依从性与较低的卒中风险相关（HR=0.72, 95% CI: 0.61–0.85），中介分析表明28%的保护效应来自SCFAs产生菌（如Roseburia、Faecalibacterium）的增加。关键混杂限制：该UK Biobank分析未完全调整家庭收入、教育程度和基线饮食获取等社会经济协变量，残留的未测量社会经济混杂因素可能减弱或夸大所报告的保护效应大小。未来前瞻性饮食-微生物组-卒中队列必须在多变量回归模型中纳入全面的社会经济、药物和合并症调整。

4.2 益生元和益生菌
益生元是选择性促进有益菌生长的不可消化膳食成分，用于间接微生物干预。益生菌是赋予健康益处的活微生物。临床前证据：特定益生菌菌株（如乳杆菌属、双歧杆菌属）在卒中动物模型中可减轻神经炎症、保护血脑屏障并改善神经功能恢复。临床证据：临床转化有限且不一致。一项2021年单中心随机试验（n=60）显示，急性缺血性卒中后72小时内开始补充鼠李糖乳杆菌GG（10¹⁰ CFU/天）4周，可改善14天NIHSS评分，使3个月改良Rankin量表良好比例增加18%（p=0.038）。关键混杂限制：该试验未调整入组时基线他汀、抗血小板或降糖药物使用情况，这些药物直接改变肠道菌群组成，可能成为偏向观察治疗效应的主要未测量混杂因素。未来益生菌卒中随机对照试验必须强制要求基线收集和多变量调整所有慢性心血管和代谢药物。临床证据强度较低，因样本量小，需要更大规模的多中心假对照试验确认疗效。

4.3 合生元和后生元
合生元指益生菌和益生元的协同组合，旨在同时补充活菌并提供其在肠道中定植和生长的营养。后生元包括灭活微生物细胞、微生物成分及其代谢物（如SCFAs、胞外多糖），避免了活菌相关的生物安全问题（如存活率和易位风险），提供更稳定和可控的干预选择，其治疗价值日益受到关注。例如，直接补充丁酸盐等SCFAs已在动物模型中成功复制了高纤维饮食的部分神经保护作用。在MCAO大鼠模型中，缺血后腹腔注射丁酸钠（100 mg/kg/天）7天，与生理盐水组相比，缺血半影区BDNF表达增加1.8倍，小胶质细胞激活减少40%，运动功能恢复改善35%。

4.4 粪菌移植
粪菌移植（FMT）涉及将健康供体的处理后的粪菌移植到患者肠道以重建健康的微生物生态系统。在卒中研究中，FMT提供了直接的因果证据：将卒中易感性高血压大鼠的粪菌移植给正常血压大鼠，会加剧卒中后脑损伤，而来自健康供体的粪菌则显著改善卒中结局。FMT在卒中患者中的临床应用仍处于探索阶段，有待更大规模随机对照试验。

4.5 其他干预策略：精准抗生素和靶向代谢通路药物
其他方法显示出潜力。在特定情况下，精准抗生素可消除促炎病原菌以有益于卒中结局，但需注意避免菌群失调风险。临床前证据：在肠杆菌科主导的菌群失调卒中小鼠中，靶向使用利福昔明（非吸收性抗生素）使肠杆菌科减少90%，血浆TNF-α降低35%，梗死体积减少25%。广谱抗生素（如氨苄西林-舒巴坦）通过破坏有益菌群使梗死体积增加15%。靶向有害代谢通路（如DMB抑制TMAO产生酶）在动物模型中减少动脉粥样硬化，为卒中预防提供了新途径。临床证据：尚无大型卒中特异性临床试验。初步心血管试验（n>500）显示DMB安全性，但无长期卒中结局数据。

5 挑战与未来方向
尽管靶向肠-脑轴为卒中预防和治疗带来了令人兴奋的前景，但该领域仍处于早期发展阶段，在将基础研究转化为临床应用方面面临一系列关键挑战。

5.1 阐明因果关系超越相关性
目前大多数人类研究主要显示肠道菌群组成与卒中风险或结局之间的相关性，但确切的因果关系仍需进一步验证。尽管粪菌移植（FMT）等研究在动物模型中提供了强有力的因果证据，但在人类中建立特定细菌菌株或其代谢物的直接致病或保护作用仍很复杂。未来研究应整合多组学技术，结合无菌动物和定植特定菌群的悉生动物模型，精确解析完整的因果链。

5.2 临床前与临床研究之间的转化差距
临床前研究主要在年轻、遗传同质的啮齿动物中在受控条件下进行，难以模拟老年、多合并症和用药的人类卒中人群。大多数临床前发现未在大型人类试验中复制，造成了显著的转化瓶颈。在动物模型中观察到的神经保护效应常因物种差异、干预时机变化和缺乏临床相关终点而未能转化为临床疗效。

5.3 人类临床试验的异质性
人类试验在受试者入组、干预方案、结局测量和随访期方面表现出极大的异质性，阻碍了跨试验直接比较和荟萃分析，削弱了临床证据水平。小样本量进一步限制了统计功效和普适性。

5.4 个体差异与精准医学
肠道微生物组表现出高度的个体间异质性，受年龄、性别、遗传背景、地理环境、饮食习惯和合并症等因素影响，导致不同个体对同一干预措施的反应可能不同。未来方向在于推进精准微生物医学，通过分析患者微生物组谱识别预测治疗反应或预后的生物标志物，从而为特定卒中患者亚组量身定制最有效的微生物群调节策略。

5.5 干预时机和时程的优化
干预的时机和时程是影响疗效的关键变量，但目前尚无统一标准。未来研究应设计严格的临床前和临床研究，系统比较不同时间窗（预防、急性期、恢复期）启动干预的效果，以确定最佳治疗策略。

5.6 标准化和安全性问题
该领域的另一主要挑战是缺乏标准化。无论是益生菌、合生元还是FMT，其组成和效力存在显著差异，使得研究结果难以比较和复制。此外，有创疗法如FMT的长期安全性需通过大规模研究评估，特别是关于传播未知病原体或诱导长期代谢异常的风险。建立国际公认的标准操作程序和严格的安全监测系统是临床转化的前提。

5.7 生物标志物的开发和验证
将肠道微生物特征或循环代谢物发展为临床可应用的生物标志物具有重要潜力。例如，血浆TMAO水平已被探索用于心血管事件风险分层。近期一项前瞻性队列中，肠道菌群来源的吲哚-3-丙酸减少与卒中复发风险增加独立相关（HR=2.31, 95% CI: 1.45–3.68）。未来研究应利用多组学方法，发现和验证可特异性预测卒中风险、急性损伤严重程度或长期恢复潜力的微生物或代谢物生物标志物，以改善卒中分层管理并提供个性化治疗依据。尽管TMAO、SCFAs、IPA和LPS作为肠-脑轴生物标志物显示出有前景的队列相关性数据，但多项实际障碍阻止了常规临床采用。首先，发表的参考浓度范围缺乏跨独立多民族卒中队列的外部验证，限制了通用截止值的实施。其次，所有分析物均非卒中特异性；TMAO、LPS和SCFAs水平在心力衰竭、慢性肾病和代谢综合征中也会改变，限制了脑血管事件的诊断特异性。第三，检测平台（如液相色谱-质谱联用和16S rRNA基因测序）是高成本的实验室研究测定，样本周转时间长，缺乏标准化的跨实验室校准方案，且多数医疗体系无通用医疗保险报销途径。这些限制意味着本文讨论的所有肠道菌群来源的生物标志物目前仍仅用于研究，在床边临床部署前需进行大量前瞻性验证、检测标准化和卫生经济学评估。

5.8 关键混杂因素：合并症、药物和社会经济因素
合并症（高血压、糖尿病、慢性肾病、心血管疾病）独立于卒中改变肠道菌群组成，混淆了观察到的菌群-卒中关联。大多数卒中患者服用多种药物（抗血小板药、他汀类、降压药、抗生素），这些药物直接调节肠道菌群，可能掩盖或放大干预效应。社会经济因素（饮食质量、医疗可及性、生活环境）导致不同人群间肠道菌群的一致性差异，在观察性研究中引入未测量的混杂因素。很少有研究在多变量模型中调整这些协变量，限制了因果推断。

6 结论
缺血性卒中研究正在经历一个范式转变。卒中，曾经是一个局部脑血管事件，现在被认识到是一种全身性多器官相互作用疾病。肠-脑轴是这一新范式的核心。本综述系统解释了肠道菌群及其代谢物如何通过免疫、代谢和神经通路调节卒中危险因素、急性损伤和长期神经修复。肠-脑轴的双向通讯形成恶性循环：脑损伤导致肠道屏障功能障碍和菌群失调，然后失衡的肠道通过炎症和代谢变化加重神经损伤并阻碍恢复。阐明这些机制为新型卒中预防和治疗策略提供了机会。靶向肠道菌群通过饮食、益生菌、益生元、后生元或FMT是一种创新治疗方法，可增强肠道屏障完整性，增加有益代谢物（如SCFAs），并减少促炎介质和有害代谢物（如TMAO），从外周调节中枢病理。然而，将这一概念转化为临床实践面临重大限制。临床证据强度低，大多数数据来自小型早期研究，应避免过度解释。当前研究严重依赖动物模型和相关性分析，未来工作必须建立人类因果关系，并解决转化差距、临床异质性、个体差异、干预时机、方案标准化、混杂因素和长期安全性问题。未来研究应使用多组学和生物信息学来剖析微生物群-宿主相互作用机制，需要进行精心设计的大样本前瞻性临床试验。这将实现基于微生物组的精准卒中医学。总之，探索缺血性卒中中的肠-脑轴丰富了病理生理学理解，并开启了一个有前景的治疗前沿。肠-脑轴双向恶性循环是卒中病理生理学的核心，肠道靶向干预显示出多阶段治疗潜力。该领域为神经系统疾病的预防和治疗提供了新的跨学科范式，并为其他中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病）提供了见解。进一步的研究将提供新颖有效的卒中策略，以改善长期预后和生活质量。