《Frontiers in Neuroscience》：Targeting the nuclear factor kappa B pathway for the medical management of intervertebral disc degeneration
椎间盘退变（IVDD）是下腰痛的主要诱因，由氧化应激、炎症和机械应力等多重易感因素驱动，严重影响患者生活质量。核因子κB（NF-κB）信号通路在IVDD发展中至关重要。本综述探讨了NF-κB激活的机制，重点分析经典和非经典通路及其在IVDD进展中的作用。研究人员已开发多种靶向NF-κB通路的治疗策略，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、蛋白质、非编码RNA、激素、天然化合物和先进生物材料。这些干预措施抑制NF-κB激活，减轻髓核中的细胞凋亡、细胞外基质（ECM）失衡和炎症。在本综述中，研究人员不仅总结了近年来新兴的靶向NF-κB治疗IVDD的生物材料和天然药物，还讨论了当前挑战，如药物递送至无血管椎间盘的局限性及阐明非经典NF-κB通路的必要性，并概述了临床转化的未来方向。这些见解为IVDD治疗注入了新活力。尽管靶向NF-κB取得进展，但将这些疗法转化为临床实践仍面临重大挑战。进一步探索靶向NF-κB通路治疗IVDD的潜力，可促进新IVDD疗法的发展。
**2 椎间盘的结构**
人体脊柱包含23个椎间盘，主要由髓核（NP）、纤维环（AF）和软骨终板（CEP）组成。NP位于椎间盘中心，是一种具有高保水能力的凝胶状组织。髓核细胞（NPCs）合成细胞外基质（ECM），该基质主要由蛋白聚糖（PG）聚集体、胶原蛋白、弹性纤维和脂质构成。PG聚集体由PG与透明质酸（HA）非共价结合而成，PG包含附着在核心蛋白上的一个或多个糖胺聚糖（GAG）链，HA是GAG的一种。在PG聚集体中，HA形成中央丝，多个PG核心蛋白的一端与之非共价结合。NP中的PG聚集体和胶原蛋白显著增强了椎间盘的保水能力，有助于将压力横向分布至周围组织，提升弹性和支撑力。PG聚集体含有大量带高负电荷的GAG链，可吸引并结合水分子。NP中的胶原蛋白主要为II型，含多个羟赖氨酸残基，其亚氨基酸侧链糖基化形成二糖和单糖衍生物，这些结构可积累大量水分子，维持NP高度水合状态。AF是围绕NP的纤维环，由富含II型和I型胶原蛋白的内外层组成，从内层到外层，I型/II型胶原蛋白比例增加，而GAG和水分含量下降。AF限制NP运动、传递压缩负荷并限制脊柱过度运动。在IVDD中，层状结构破坏，出现离心裂缝。CEP通过椎动脉毛细血管为椎间盘提供营养，随年龄增长和IVDD进展，CEP逐渐变薄、钙化，损害椎间盘营养供应。
**3 NF-κB通路概述**
NF-κB是一类转录因子家族，参与多种生理和病理功能。每个家族成员N端均含有一个与DNA相互作用的Rel同源结构域（RHD），此外，不同蛋白结构域通过招募共激活因子和共抑制因子来调节转录。NF-κB通常以二聚体形式存在，由Rel家族蛋白组成。NF-κB激活有两条通路：经典通路和非经典通路，前者包含p50和p65蛋白，后者包含p52和RelB，两者通过不同机制激活和调节，对IVDD产生不同影响。
**3.1 经典NF-κB通路的激活与调节**
经典通路中，NF-κB转录因子以p50和p65蛋白二聚体形式存在。正常情况下，p50-p65二聚体被NF-κB抑制因子（IκB）抑制，形成p50-p65-IκB复合物滞留于细胞质，阻止其进入细胞核启动基因转录。位于NF-κB上游的IκB激酶（IKK）复合物可解除IκB的抑制，促进核转录。IKK由催化亚基IKKα（IKK1）和IKKβ（IKK2）以及调节组分NF-κB必需调节因子（NEMO）组成。IKKβ激活经典通路，IKKα介导非经典通路。NEMO无催化活性，但对经典通路的激活至关重要。NEMO的N端连接IKKα和IKKβ以维持IKK完整性，C端接收和传递上游信号。未磷酸化的IκB与p50-p65二聚体紧密结合，抑制其核转位和功能。IKKβ磷酸化IκB，使其经泛素化后被蛋白酶体降解，从而释放p50-p65二聚体进入细胞核激活基因转录。鉴于IVDD中TNF-α和IL-1β显著上调，且作为经典通路的强效激活因子，需重点阐明其信号机制。大多数IVDD诱因（如机械过载、氧化应激、微环境酸化和衰老）均可直接或间接促进这两种促炎细胞因子的释放，使其成为各种病理刺激的共同下游枢纽。这些因子激活NF-κB通路后，又增强自身转录，形成正反馈循环，加速退变过程。
**3.1.1 TNF-α**
TNF-α激活TNFR1后，TNFR1招募TNF受体相关死亡结构域蛋白（TRADD），TRADD作为衔接蛋白，通过其TRAF结合结构域招募受体相互作用蛋白1（RIP1）和TRAF2（RIP1也参与TRAF2招募）。TRAF2三聚体招募细胞凋亡抑制蛋白1/2（cIAP1/2），后者进一步招募线性泛素链组装复合物（LUBAC）。IKK复合物的招募通过多种机制实现：TRAF2直接结合IKKα/β；RIP1通过NEMO招募IKK和转化生长因子-β激活激酶1（TAK1）复合物；TAK1与IKK的招募和激活密切相关。此过程中，cIAP1/2和LUBAC通过生成线性或K63连接的泛素化修饰参与TAK1和IKK的激活。TNF-α通过不同介质驱动IVDD：上调脯氨酰羟化酶2和3（PHD2/3）协同增强ADAMTS-5和MMP-13的转录；特异性诱导趋化因子CCL20、CXCL2和CXCL5及黏附分子ICAM-1，促进中性粒细胞浸润；升高细胞周期蛋白B1和Notch1/2刺激病理性过度增殖；激活caspase-8启动外源性凋亡；独特诱导自噬相关基因p62，提示自噬应激参与退变过程。
**3.1.2 IL-1β**
IL-1β首先结合IL-1RI，诱导构象变化并通过胞外结构域招募IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP），形成高亲和力三元复合物。该复合物促进胞内Toll/IL-1受体（TIR）结构域二聚化，进而招募衔接蛋白髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）。MyD88招募IL-1R相关激酶4（IRAK4）和IRAK1，IRAK4磷酸化并激活IRAK1，后者招募TNF受体相关因子6（TRAF6）。TRAF6激活TAK1-TAB复合物，下游信号级联与TNFR1通路一致（激活IKK磷酸化、IκB降解、NF-κB释放）。IL-1β通过不同下游效应分子促进IVDD：主要诱导Syndecan-4（SDC4）增强ADAMTS-5介导的聚集蛋白聚糖降解；强烈上调血管内皮生长因子（VEGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF），促进异常血管生成和感觉神经支配；同时升高衰老标志物p16和p53及促凋亡蛋白Bax，加速NPCs衰老和凋亡。
**3.2 非经典NF-κB通路的激活与调节**
非经典通路中，NF-κB以p52和RelB蛋白二聚体形式存在。p52的前体p100同时作为IκB样分子，主要将RelB滞留于细胞质，抑制其核转位。稳态条件下，cIAP1/2-TRAF2-TRAF3 E3泛素连接酶复合物靶向新合成的NF-κB诱导激酶（NIK）进行泛素依赖性降解，阻止其积累。当特定配体结合受体后，TRAF3被降解，导致NIK积累。NIK随后磷酸化并激活IKKα，使NIK和IKKα协同介导p100的磷酸化和泛素依赖性加工，生成p52。p100的加工是触发非经典通路的关键步骤。p100除作为p52前体，还充当IκB样分子，主要阻碍RelB核转位。因此，一旦p100的限制解除，RelB/p52异二聚体即可进入细胞核完成基因转录。
**4 NF-κB通路与IVDD**
多种致病因素（氧化应激、机械过载、促炎刺激和营养剥夺）通过不同信号通路驱动IVDD，其中NF-κB通路尤为关键。本综述聚焦这些致病因素如何调节NF-κB通路并影响IVDD。
**4.1 氧化应激**
氧化应激是公认的IVDD诱因，与NF-κB通路激活密切相关。活性氧（ROS）过度生成和抗氧化防御受损加剧氧化应激损伤。ROS通过两种机制激活NF-κB通路：一是直接氧化修饰IKK复合物，氧化IKKβ催化结构域中的Cys179残基生成亚磺酸或分子内二硫键，诱导IKKβ自磷酸化激活IKK复合物；二是通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）与NF-κB信号级联的串扰，ROS刺激MAPK上游MAP3Ks（如ASK1和TAK1），这些MAP3Ks作为IKK激酶直接磷酸化IKKβ。NF-κB激活后上调炎症因子和基质金属蛋白酶（MMPs），导致椎间盘ECM破坏。Elmounedi等（2024）建立大鼠IVDD模型，观察到氧化应激标志物增加，臭氧治疗有效抑制氧化应激并阻断多条信号通路（包括NF-κB），缓解IVDD症状。
**4.2 机械负荷**
机械负荷对IVDD的影响具有多面性：适当负荷可能具有治疗作用，而过量负荷则加重病情。关于过度机械应力影响NF-κB通路的机制，研究结论不一。Chang等（2019）发现软骨细胞受严重机械应力时NF-κB通路激活。Wang H.等（2023）发现适度机械刺激通过YAP抑制NF-κB信号，减轻纤维环细胞炎症。过量机械负荷降低Yes相关蛋白（YAP）表达，导致p65核转位增加和NF-κB通路激活。Huang等（2024）提出高振幅低频循环机械应变促进人NPCs退变并增加炎症细胞因子分泌。当NF-κB通路激活时，NPCs上调IL-1β等促炎分子，加重IVDD。结果差异可能源于实验所用NPCs物种差异或多种机制相互作用，NF-κB信号通路的调控是多种信号通路综合作用的结果。
**4.3 炎症与免疫豁免的破坏**
炎症环境是IVDD进展的关键方面。IVDD中TNF-α、IL-1α/β、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-17（IL-17）等炎症因子水平显著升高，退变NPCs释放大量趋化因子，激活巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞和B细胞，加剧炎症环境。炎症因子通过不同信号通路促进IVDD，例如IL-1β激活NF-κB通路，形成正反馈循环。此外，退变过程中结构破坏逐渐瓦解椎间盘的免疫豁免——健康状态下椎间盘因无血管性和Fas配体等免疫调节分子而具有免疫豁免；退变时结构破坏暴露隔离的椎间盘特异性抗原，促进免疫细胞浸润和适应性免疫应答。椎间盘细胞和浸润免疫细胞中NF-κB的激活驱动巨噬细胞向促炎M1表型极化并激活T细胞反应，建立炎症和基质破坏的自我持续循环，加剧IVDD。
**4.4 营养剥夺**
营养剥夺严重损害椎间盘健康，因为椎间盘组织血供有限，依赖扩散获取营养。健康椎间盘中NP、CEP和AF通过毛细血管网络获得营养，但血管必须穿过CEP。退变时CEP钙化，导致椎间盘营养供应不足。营养剥夺条件下，椎间盘内乳酸大量积累，刺激酸敏感离子通道（ASIC1a/3），导致钙离子内流和ROS爆发，ROS激活NF-κB，启动NLR家族含吡啉结构域3（NLRP3）炎性小体并促进焦亡。增强椎间盘营养供应可预防或逆转IVDD，理解营养状态与NF-κB激活的相互作用可为制定保护椎间盘健康的创新治疗方法提供指导。
**4.5 参与IVDD中NF-κB的其他因素**
除上述四种因素，糖尿病和细胞衰老等病理因素也被证实直接或间接激活椎间盘中的NF-κB通路。糖尿病条件下，晚期糖基化终末产物（AGEs）积聚并与AGE受体（RAGE）结合，诱导TRAF6的K63连接多聚泛素化，激活TAK1，进而触发NF-κB通路。退变椎间盘中的衰老细胞呈现衰老相关分泌表型（SASP），释放大量TNF-α和IL-1β，这些细胞因子不仅直接激活NF-κB，还与p53/p16衰老通路形成正反馈循环，放大炎症和分解代谢反应。这些发现表明多种致病刺激汇聚于NF-κB通路驱动IVDD，靶向该中枢可为IVDD治疗提供广泛策略。
**4.6 IVDD中的信号串扰：NF-κB与MAPK及PI3K/Akt通路的汇聚**
大多数IVDD致病驱动因子并非通过单一通路作用，而是同时调节NF-κB、MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路。这些通路之间存在广泛串扰，集中在两个关键方面：首先，ROS和TAK1作为共同的上游调节因子，同时激活NF-κB和MAPK通路；其次，与NF-κB和MAPK的协同促退变作用相反，PI3K/Akt通路负向调节NF-κB信号。解析该串扰网络有助于识别关键干预节点，为IVDD的联合靶向治疗提供基础。
**5 基于NF-κB通路的治疗**
**5.1 非甾体抗炎药（NSAIDs）**
NSAIDs常用于缓解下腰痛。除经典机制（抑制环氧合酶和前列腺素合成）外，某些NSAIDs（阿司匹林、舒林酸和柳氮磺吡啶）通过阻碍NF-κB激活发挥抗炎作用。阿司匹林通过降低ROS、上调核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）减轻氧化应激，抑制促炎细胞因子和ECM降解酶，保护NPCs中ECM稳态。机制上，阿司匹林以剂量依赖方式激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）减少氧化应激，并竞争性抑制IKKβ ATP结合位点，阻断IκB磷酸化和p65核转位。舒林酸和柳氮磺吡啶也抑制NF-κB通路：舒林酸结合IKKβ活性位点，柳氮磺吡啶抑制IKKα和IKKβ活性，阻止TNF-α和LPS诱导的NF-κB激活。
**5.2 基于生长因子（GFs）的治疗**
生长因子是一类由细胞分泌的蛋白质或多肽，通过与细胞表面受体结合激活细胞内信号通路，调节基因表达，在胚胎发育、组织再生和修复中至关重要。将GFs注射入椎间盘可促进ECM生成、预防退变、减轻炎症。对NF-κB通路，GFs可通过与其他信号通路（如MAPK和PI3K/Akt）的串扰进行调节。在IVDD小鼠模型中，阻断PDGF-BB受体加速ECM降解；PDGF-BB显著降低IL-1β和IL-18产生，促进NPCs增殖，增加聚集蛋白聚糖和COL2水平。GDF-5（TGF-β超家族成员）抑制CEP和AF钙化，通过AF促进营养运输，预防IVDD。但并非所有GFs均参与IVDD，GDF-5和PDGF-BB治疗效果更显著，而胰岛素样生长因子-1和FGFs效果较差。
**5.3 基于蛋白质和肽的治疗**
NF-κB通路激活涉及多种蛋白质和酶，某些蛋白质（如去乙酰化酶Sirtuins、肌动蛋白γ1（ACTG1）和NEMO结合结构域肽）抑制NF-κB激活，激活这些蛋白可能有助于治疗IVDD。另一些蛋白质或肽（如BRD4和降钙素基因相关肽CGRP）可启动NF-κB通路，使用针对这些蛋白的抑制剂是有效治疗策略。
**5.3.1 抑制NF-κB通路的蛋白质**
Sirtuins是进化保守的NAD+依赖性去乙酰化酶，哺乳动物有7种（SIRT1–SIRT7）。SIRT1和SIRT6抑制NF-κB通路，对IVDD有治疗潜力。SIRT1去乙酰化NF-κB p65亚基，促进其核-胞浆转位，抑制转录活性。SIRT1下调增加p65和p-p65水平，减少II型胶原和聚集蛋白聚糖，升高TNF-α、IL-1β和IL-6。白藜芦醇和维生素D激活SIRT1，去乙酰化p65并阻断其核转位，促进NPCs增殖、抑制衰老、维持ECM合成。SIRT6在退变NP组织中表达下调，与疾病严重程度成反比。SIRT6被招募至NF-κB靶基因启动子，去乙酰化H3赖氨酸9（H3K9）抑制转录。SIRT6过表达不影响IL-1β诱导的p65核转位或IκBα降解，但直接抑制p65转录活性，减轻ECM降解。ACTG1在严重退变NP中水平较低，敲低ACTG1上调p-p65，显示其保护作用。LIF通过抑制p65磷酸化/核转位延缓IVDD。NEMO结合结构域（NBD）肽干扰NF-κB激活，局部注射减少IL-6，缓解椎间盘脱水和退变。
**5.3.2 激活NF-κB通路的蛋白质**
含溴结构域蛋白4（BRD4）是BET家族成员，激活NF-κB通路，与慢性炎症相关。IVDD中BRD4水平与MMP-13相关，MMP-13通过MAPK和NF-κB在NPCs中调节。BRD4抑制（慢病毒敲低或JQ1）抑制这些通路，降低p65磷酸化，增加IκBα，降低MMP-13，缓解IVDD。降钙素基因相关肽（CGRP）是一种37氨基酸神经肽，在退变椎间盘表达和受体水平升高，直接促进IVDD。CGRP通过MAPK和NF-κB通路抑制NPCs增殖、诱导凋亡、破坏ECM稳态、激活炎症反应。CGRP受体拮抗剂Rimegepant在体外改善CGRP介导的IVDD。CGRP-Calcrl/RAMP1轴通过NF-κB/MAPK驱动IVDD，CGRP受体是潜在治疗靶点。
**5.4 非编码RNA（ncRNAs）**
ncRNAs包括环状RNA（circRNAs）和线性ncRNAs（长链非编码RNA lncRNAs和小非编码RNA如miRNAs、siRNAs、piRNAs）。miRNAs直接调节信号通路或蛋白活性，lncRNAs和circRNAs常作为miRNA海绵。IVDD中ncRNAs表达失调，多个ncRNAs调节NF-κB通路，影响IVDD进展，是潜在治疗靶点。
**5.4.1 微小RNA（miRNAs）**
某些miRNAs正向或负向调节NF-κB通路：miR-150和miR-217抑制，miR-625-5p和miR-640激活。miR-141和miR-217均靶向SIRT1但作用相反：miR-141下调SIRT1促进IVDD；miR-217受富血小板血浆来源细胞外囊泡携带的lncRNA MALAT1调节，上调SIRT1阻断NF-κB恢复ECM平衡。miR-146a通过下调TRAF6抑制NF-κB，减少NPCs中促炎因子。miR-150靶向P2X7（ATP门控离子通道），其激活诱导Na+/Ca2+/K+内流，触发炎症反应和NF-κB激活。IVDD中miR-150下调，导致P2X7升高和NF-κB驱动的炎症及NPC凋亡，过表达miR-150逆转这些效应。miR-27b-3p、miR-625-5p和miR-640激活NF-κB加重IVDD，其抑制剂具有治疗潜力。miR-27b-3p直接靶向PPARG（NF-κB负调节因子），解除抑制激活NF-κB。促炎细胞因子上调miR-625-5p，结合COL1A1 3′-UTR降低COL1A1表达，削弱椎间盘结构稳定性。炎症因子升高miR-640，下调LRP1（间接NF-κB抑制剂）激活NF-κB，同时靶向WNT信号促进NPCs退变。
**5.4.2 长链非编码RNA（lncRNAs）和环状RNA（circRNAs）**
lncRNAs和circRNAs不直接调节NF-κB通路，主要作为海绵与下游miRNAs相互作用。lncRNA H19在退变大鼠椎间盘表达升高，下调抑制NPCs自噬和凋亡。H19海绵miR-139-3p抑制CXCR4表达，激活NF-κB通路，诱导大鼠NPCs自噬和凋亡，加重IVDD。lncRNA TUG1直接结合miR-26a下调其表达，miR-26a靶基因HMGB1在退变人椎间盘组织中显著升高，促进p65磷酸化和核转位，激活NF-κB推进IVDD。circEYA3通过miR-196a-5p/EBF1轴和NF-κB通路加重IVDD，circEYA3海绵miR-196a-5p间接调节EBF1表达，EBF1促进IκBα磷酸化，激活NF-κB通路。
**5.5 激素与维生素D**
多种激素调节IVDD中NF-κB活性，催乳素（PRL）具有双向效应，雌激素、褪黑素和维生素D主要发挥保护作用。PRL在IVDD中表现出双向调节：在大鼠IVDD模型中，PRL下调TNF-α和IL-1β，降低p65和IKKα水平；而在硬骨鱼白细胞中，PRL通过Jak/Stat信号刺激TNF-α和IL-1β产生并促进NF-κB激活。这种差异反映物种、细胞类型和生理背景的不同。雌激素通过ERβ减少ROS、抑制氧化应激驱动的NF-κB激活，下调caspase-3和IKKα/p65，上调IκBα，抑制MMPs。褪黑素抑制IκBα磷酸化和降解，减少p65核转位，同时诱导自噬延缓IVDD。维生素D通过降低p65和IKKα、升高SOD-1/2、降低IL-1β/TNF-α和caspase-3/8、增加Bcl-2，对抗炎症、氧化应激和凋亡。
**5.6 天然化合物**
天然化合物是自然存在的物质，具有多靶点、低毒副作用等优势。近年来，大量天然化合物被研究用于IVDD，多数靶向NF-κB通路，主要分为黄酮类、生物碱类、萜类、皂苷类等。
**5.6.1 黄酮类**
桑皮苷A通过激活PPAR-γ结合p65和p50二聚体抑制NF-κB通路。橙皮苷通过阻断NF-κB减轻炎症反应，同时激活Nrf2减少氧化应激，降低NOX2和NOX4，升高SOD-1和HO-1。杨梅素、高良姜素和槲皮素通过激活Nrf2抑制p65核转位，阻断NF-κB。芒果苷阻止p65核转位，降低NPCs中ROS水平。来自中国传统草药的7-羟基黄酮类化合物如homoplantaginin直接与TAK1相互作用减少p65磷酸化；维鲁廷抑制NF-κB和MAPK通路。桃叶珊瑚苷在体内外显著降低p65表达。
**5.6.2 生物碱类**
水苏碱通过抑制PI3K/Akt通路降低p65核转位，治疗IVDD。石蒜碱通过阻止IκBα磷酸化抑制终板软骨细胞中NF-κB通路，对MAPK影响不显著。青藤碱通过阻断NF-κB减少炎症，并通过Keap1/Nrf2通路减轻氧化应激。木兰花碱破坏NPCs与M1巨噬细胞的正反馈循环，抑制NPCs产生HMGB1，降低M1巨噬细胞中MyD88和p65表达。
**5.6.3 萜类和皂苷类**
齐墩果酸（MA）和双氢青蒿素类似水苏碱，通过抑制PI3K/Akt通路调节NF-κB，缓解IVDD。柠檬苦素通过阻断MAPK和NF-κB通路缓解IVDD，抑制JNK、ERK、P38和p-p65表达。人参皂苷Rg1和黄芪甲苷IV显著降低NPCs中p-p65/p65比例，人参皂苷Rg1还抑制NPCs凋亡、促进增殖，恢复ECM合成代谢平衡。
**5.7 新型生物材料**
**5.7.1 纳米材料**
Tu等设计了可缓释碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的纳米纤维支架，促进纤维环细胞（AFCs）再生，并整合I型胶原支持AFCs黏附和增殖。Yang W.等开发了具有抗氧化和抗炎特性的纳米颗粒海绵（MnO2@TMNP），将MnO2纳米颗粒包裹于巨噬细胞膜内，实现靶向递送并吸收促炎因子和NGF。Li K.等开发了TMNP@SR，利用富含TrkA的巨噬细胞膜作为外层，内核为负载雷帕霉素的介孔二氧化硅，促进巨噬细胞从M1向M2表型极化。Zhou等开发了多功能纳米颗粒PG@Cu-FP，包含靶向线粒体的五肽，精确清除过量ROS，抑制Bax和Caspase 9等凋亡相关蛋白，阻止NPCs死亡，维持ECM稳态，并抑制NLRP3炎性小体激活。
**5.7.2 水凝胶材料**
IVDD导致NP、AF和CEP结构破坏，水凝胶因其可调性和生物相容性，可针对各结构进行修复。针对NP：GM@CS-BP减少氧化应激，抑制p65磷酸化降低促炎因子；pH响应性水凝胶共载IL-37和衣康酸抑制NF-κB减少SASP，调节巨噬细胞极化；明胶甲基丙烯酰（GelMA）水凝胶复合10-羟基-2-癸烯酸（10-HDA）抑制NF-κB并靶向铁死亡减少NPCs凋亡。针对AF：一种释放TGF-β1的创新型水凝胶结合胶原模拟肽（CMP）修饰，趋化AFCs并促进增殖，同时抑制p65磷酸化抑制NF-κB减轻炎症。针对CEP：Zhan等开发了CAP-sEXOs@Gel水凝胶，递送靶向CEPC的外泌体，抑制氧化应激、限制铁内流、抑制cGAS-STING激活，防止CEPC退变恢复ECM成分。
**5.7.3 微针（MNs）**
Zhang等设计了一种微针系统，可根据机械运动强度调节外泌体释放和TREM1水平。微针集成摩擦纳米发电机（TENG），将机械能转化为电能，调节微针内聚吡咯（PPy）状态，使外泌体释放量与运动强度成正比。微针递送的外泌体可携带TRAM1蛋白，TRAM1与TREX1结合锚定于内质网，阻止其核转位。IVDD中TRAM1-TREX1复合物降解，TREX1进入细胞核损伤基因组DNA，激活cGAS-STING通路升高促炎因子。该微针递送TRAM1蛋白进入受损NPCs，延缓细胞功能障碍。
**6 靶向NF-κB治疗IVDD的挑战与未来展望**
当前靶向NF-κB的治疗策略分为四类：小分子药物（NSAIDs、部分激素、天然化合物）、大分子生物制剂（蛋白质、肽、生长因子）、核酸治疗（ncRNAs）和先进生物材料递送系统。这些策略在
