MINK1抑制通过阻止ALDOA S39的磷酸化并重新调控葡萄糖代谢来抑制三阴性乳腺癌

《Molecular Cancer》：MINK1 inhibition suppresses triple-negative breast cancer by abrogating ALDOA S39 phosphorylation and reprogramming glucose metabolism

　　

摘要

背景

三阴性乳腺癌是最为恶性的乳腺癌亚型，具有较高的侵袭性、频繁的复发率以及较差的预后。阐明三阴性乳腺癌发病机制和药物耐受性的分子机制，对于开发精准治疗手段至关重要。

方法

通过对不同乳腺癌亚型的临床样本进行深度磷酸蛋白组学分析，我们发现醛缩酶A的丝氨酸39位点磷酸化是三阴性乳腺癌特有的现象。研究还采用了组织微阵列分析、功能检测、泛素化及蛋白酶体降解检测、葡萄糖代谢检测、TurboID IP–MS技术以及共免疫沉淀实验，来明确ALDOA S39磷酸化的功能作用及其与TRIM25和MINK1之间的调控关系。为验证其在实际应用中的意义，我们使用了多种临床前模型，包括细胞系衍生的异种移植模型、患者来源的类器官以及患者来源的原位异种移植模型，来评估针对MINK1–ALDOA轴的治疗效果。

结果

研究发现ALDOA的丝氨酸39位点磷酸化与三阴性乳腺癌相关。这种磷酸化会减弱TRIM25介导的泛素化作用，进而抑制蛋白酶体降解，使ALDOA蛋白稳定存在。稳定的ALDOA会促进糖酵解过程，表现为葡萄糖摄取增加、乳酸分泌增多以及ATP生成增加，从而推动三阴性乳腺癌的发展。此外，我们还确定MINK1是导致ALDOA-S39磷酸化的上游激酶。使用选择性小分子抑制剂KY-05009对MINK1进行药物抑制后，能够有效破坏ALDOA的稳定性，抑制糖酵解过程，并在多种临床前模型中减缓肿瘤的生长和转移。

结论

我们的研究结果表明，MINK1–ALDOA轴是调控葡萄糖代谢重编程的关键机制，这一通路有望成为三阴性乳腺癌代谢干预治疗的有效靶点。