在调整脂蛋白(a)浓度后，LPA基因变异与2型糖尿病相关：阿拉贡工人健康研究的结果

《Cardiovascular Diabetology》：LPA genetic variation is associated with type 2 diabetes after adjustment for lipoprotein(a) concentration: results of the Aragon Workers’ health study

　　

摘要

背景

流行病学研究和孟德尔随机化研究均表明，脂蛋白(a) [Lp(a)]浓度与2型糖尿病(T2D)之间存在负相关关系，不过不同研究的结果并不一致。我们推测，LPA基因位点的遗传变异可能除了通过循环中的Lp(a)浓度外，还会对2型糖尿病的发病起到作用，因此旨在探讨常见的LPA遗传变异与新发2型糖尿病之间的关联。

方法

我们分析了阿兰戈工人健康研究中的5058名男性参与者，随访时间约为15年。2型糖尿病的诊断标准为正在接受降糖治疗或HbA1c水平≥6.5%。我们选择了次要等位基因频率≥1%的常见LPA单核苷酸变异体(SNV)。构建了多种加权LPA遗传评分，其中以15个SNV组成的评分作为主要评分，在敏感性分析中还评估了其他更为严格的评分。通过多元逻辑回归模型，调整年龄、体重指数、经对数转换后的Lp(a)浓度以及2型糖尿病多基因风险评分后，分析单个LPA变异体及LPA遗传评分与新发2型糖尿病之间的关联。同时应用假发现率校正方法来处理多重检验问题。并通过留一法分析及Cox比例风险模型来评估结果的稳健性。

结果

在初始时没有2型糖尿病的4744名参与者中，有578人（12.2%）后来患上了2型糖尿病。与未患病者相比，患病者的基线Lp(a)浓度更低（12.6 [5.0–32.5]毫克/分升 vs 17.0 [6.1–40.0]毫克/分升；p＜0.001）。没有任何单个LPA SNV与新发2型糖尿病存在显著关联。然而，在调整了基线Lp(a)浓度后，15个SNV组成的主要LPA遗传评分与新发2型糖尿病存在关联（每增加一个标准差，比值比为1.17，95%置信区间为1.07–1.29；p=0.001）。经过假发现率校正后，13个SNV、12个SNV、10个编码/剪接相关SNV以及2个能提升Lp(a)浓度的SNV组成的评分也与新发2型糖尿病存在显著关联。留一法和Cox分析也支持15个SNV组成的LPA遗传评分与2型糖尿病之间的关联。

结论

在调整了基线Lp(a)浓度和2型糖尿病多基因风险评分后，15个SNV组成的LPA遗传评分仍与新发2型糖尿病存在关联。这些研究结果表明，由15个SNV遗传评分所代表的常见LPA遗传变异，可能通过循环Lp(a)浓度无法完全解释的机制，增加2型糖尿病的发病风险。

图形摘要