《Experimental Hematology & Oncology》：Emerging agents and regimens for myeloproliferative neoplasms: updates from ASH 2025 Annual Meeting
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当前骨髓增殖性肿瘤（MPN）疗法可实现对症状与事件风险的有效控制，但受限于分子缓解罕见、治疗限制性血细胞减少（尤其贫血），以及持续依赖非突变导向的细胞减灭或非生理性放血伴发合并症。在ASH 2025年会上，多项研究性策略旨在应对上述局限，包括克隆定向靶向（IN
当前骨髓增殖性肿瘤（MPN）疗法可实现对症状与事件风险的有效控制，但受限于分子缓解罕见、治疗限制性血细胞减少（尤其贫血），以及持续依赖非突变导向的细胞减灭或非生理性放血伴发合并症。在ASH 2025年会上，多项研究性策略旨在应对上述局限，包括克隆定向靶向（INCA033989）、免放血生理治疗（rusfertide）及表观遗传疾病修饰联合（pelabresib）。研究人员总结了ASH 2025年会上MPN新兴药物与方案的最新进展。
研究背景方面，当前骨髓增殖性肿瘤（MPN）疗法虽能控制症状与血栓风险，但存在分子缓解率低、治疗相关血细胞减少（尤以贫血为著）以及对非突变导向细胞减灭或放血的依赖，后者累积合并症负担重。为此，研究人员在《Experimental Hematology》发表了基于ASH 2025年会报告的综述，系统总结向疾病修饰策略过渡的新兴证据。研究人员通过文献与会议摘要汇编，得出三类方向具临床转化潜力：突变靶向、铁代谢调节与表观遗传联合JAK抑制，意义在于为后续序贯与组合研究提供框架。
关键技术方法上，研究人员汇总ASH 2025公布的Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期临床试验数据，涉及CALR突变ET（essential thrombocythemia，原发性血小板增多症）与MF（myelofibrosis，骨髓纤维化）患者队列、PV（polycythemia vera，真性红细胞增多症）随机撤药与扩展队列，以及JAK抑制剂初治MF人群；采用突变等位基因负荷（VAF）、脾脏体积应答（SVR25/SVR35）、放血豁免率与血红蛋白动力学评估疗效，并以安全性停药率作耐受性判定。
研究结果部分，INCA033989一节中，研究人员报告该Fc沉默IgG1抗体选择性结合突变钙网蛋白（CALR exon 9）与血小板生成素受体复合物，在CALR突变ET的Ⅰ期研究中无剂量限制毒性，血液学应答迅速且常见，约90%可评估者VAF下降，提示选择性耗竭CALR突变祖细胞；MF人群中24周时SVR25达37%、SVR35达30%，贫血改善且VAF同步降，与ruxolitinib（JAK1/2抑制剂）初步联用增强脾脏与分子应答，但ET基线CALR VAF低于MF而分子应答更频，提示需探索序贯与组合。Rusfertide一节中，研究人员指出该hepcidin模拟物调控铁代谢，Ⅲ期VERIFY至52周维持放血豁免且平均红细胞压积<43%，随机撤药应答60%对17%；THRIVE扩展期年放血量由约9.2次降至<1次，血栓少见，安全以低度注射部位反应与可控贫血为主，长期对血栓、克隆演变及生存影响待定。Pelabresib plus ruxolitinib一节中，研究人员更新Ⅲ期MANIFEST-2至96周，JAK抑制剂初治MF中联合组SVR35为45.3%对单药30.1%，脾症状联合应答31.8%对15.7%，输血需求33.1%对39.9%，不良事件停药稍多，表明BET抑制表观遗传增强可深化JAK抑制持久性；其他如sapablursen（TMPRSS6反义）、bomedemstat（LSD1抑制）、imetelstat联合ruxolitinib亦在PV/ET/MF显示信号。
讨论与结论翻译部分，研究人员认为上述证据标志MPN管理正由突变不可知细胞减灭转向生物学导向、潜在疾病修饰阶段；本综述局限在于多为基础摘要初步数据、长期生存与安全随访有限。遗留挑战含最优序贯与组合、临床与分子获益标志物界定，以及早期血液学或分子应答能否转化为血栓减少、进展延缓与生存改善。结论为：ASH 2025数据共同提示MPN治疗进入过渡期，克隆定向、铁生理与表观遗传联合三类策略补全现行短板，但需确证性随访与生物标志物驱动试验落地。
