《Frontiers in Neuroscience》：Hippocampal subfield radiomics reveals the link between inflammatory status and mild cognitive impairment in patients with non-dialysis chronic kidney disease
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目的：研究人员旨在探讨非透析慢性肾脏病（CKD）患者中炎症状态、海马亚区放射组学表型与轻度认知障碍（MCI）之间的关联，并构建一个可解释的个体化风险预测模型。方法：研究人员从包含212例患者的主要队列（其中86例为CKD-MCI患者，126例为认知正常者）和9
目的：研究人员旨在探讨非透析慢性肾脏病（CKD）患者中炎症状态、海马亚区放射组学表型与轻度认知障碍（MCI）之间的关联，并构建一个可解释的个体化风险预测模型。方法：研究人员从包含212例患者的主要队列（其中86例为CKD-MCI患者，126例为认知正常者）和98例患者的外部验证队列中纳入非透析CKD 3–5期患者。收集了临床数据、炎症标志物和蒙特利尔认知评估（MoCA）数据。基于高分辨率结构MRI获取的24个双侧海马亚区，研究人员提取放射组学特征，并使用mRMR和LASSO回归进行降维，构建海马放射组学评分（Hip-Radscore）。采用中介分析探索炎症、Hip-Radscore与MCI之间的关联通路。使用XGBoost算法构建联合预测模型并在外部验证，应用SHAP解释模型决策机制。结果：CKD-MCI患者表现为以hsCRP和SII水平升高为特征的炎症状态。基于八个核心特征（主要为富集于CA1和下托等亚区的纹理特征）构建的Hip-Radscore在识别MCI方面表现良好（AUC=0.81），显著优于传统海马体积模型（AUC=0.67，p=0.002）。中介分析显示，Hip-Radscore部分介导了hsCRP升高与MoCA评分降低之间的关联；通过Hip-Radscore的间接通路占hsCRP–MoCA总关联的39.4%。外部验证证实，整合临床炎症变量和Hip-Radscore的XGBoost联合模型达到了最佳区分性能（AUC=0.86），具有良好的校准度和净获益。SHAP分析清晰显示，较高的Hip-Radscore和hsCRP水平是驱动模型预测MCI高风险的核心特征。结论：在非透析CKD患者中，hsCRP升高与海马亚区放射组学异常和认知下降相关。Hip-Radscore可能敏感地捕捉海马组织异质性，并可作为连接炎症状态与认知功能障碍的潜在影像中间表型。整合全身炎症指标和局部放射组学特征的可解释XGBoost模型可能为识别CKD相关MCI高风险患者提供有用工具。
慢性肾脏病（CKD）不仅表现为肾功能进行性丧失，还与认知下降密切相关，两者相互影响，降低患者生活质量并影响长期预后。在非透析CKD 3–5期患者中，轻度认知障碍（MCI）较为常见，早期可累及记忆、执行功能、注意力和信息处理速度等多核心认知域。由于患者尚未启动透析，细微认知变化易在常规临床管理中被忽视，但早期认知下降可能影响疾病自我管理、治疗依从性和长期结局。因此，识别敏感、客观且临床可解释的生物标志物，用于早期检测非透析CKD患者的MCI，具有重要临床意义。CKD相关MCI的发病机制复杂，涉及尿毒症毒素蓄积、脑小血管病、代谢紊乱、贫血、氧化应激和慢性全身炎症等因素。其中，慢性全身炎症被认为是肾功能下降与脑结构异常之间的重要病理联系。CKD患者长期暴露于低度炎症激活状态，炎症介质可能通过破坏血脑屏障、损伤血管内皮、损害脑微血管灌注和激活神经胶质细胞参与中枢神经系统损伤。临床常用外周指标如高敏C反应蛋白（hsCRP）、全身免疫-炎症指数（SII）和中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）可从不同维度反映全身炎症负荷。然而，这些指标主要表征外周炎症状态，无法直接揭示连接炎症负荷与CKD相关MCI的潜在脑结构表型。换言之，全身炎症与CKD相关MCI之间是否存在特定的神经影像中间表型尚不清楚。海马是参与学习、记忆和认知整合的关键脑区，也是MCI早期易受累的结构之一。值得注意的是，海马并非均质结构，其亚区具有相对特异的解剖连接和功能特化，CA1、下托、齿状回和前下托等亚区尤其易受缺血、炎症、代谢应激和神经退行性变的影响。然而，常规MRI体积测量主要反映宏观结构萎缩，对海马亚区内早期或细微的微结构异质性不敏感。放射组学可从常规结构MRI中提取高维强度、纹理和空间分布特征，实现对肉眼不可见的组织异质性和微结构复杂性的定量表征。因此，基于海马亚区的放射组学表型可能比传统体积指标更敏感地反映CKD相关MCI的早期脑结构异常，并可作为连接外周炎症状态与认知下降的重要影像表型。然而，现有CKD相关认知功能障碍的神经影像研究主要关注全脑萎缩、白质病变或全海马体积变化，对海马亚区水平微结构异质性的关注不足。更重要的是，很少有研究系统评估全身炎症、海马亚区放射组学表型与CKD相关MCI之间的关联。这一知识空白限制了对CKD相关MCI潜在神经病理过程的理解，也阻碍了早期、精准且可解释的风险识别策略的开发。基于此背景，本研究聚焦非透析CKD 3–5期患者，旨在探讨全身炎症状态、海马亚区放射组学表型与CKD相关MCI之间的关联。此外，研究人员评估了海马放射组学表型是否在统计学上中介了炎症状态与认知下降之间的关联，并评估其在早期识别CKD-MCI中的增量价值。研究人员假设，海马亚区放射组学表型可作为反映炎症相关脑结构异常的潜在影像中间表型，并有助于提高CKD-MCI风险识别的准确性和可解释性。该研究发表在《Frontiers in Neuroscience》。
研究人员开展的研究主要包括：首先，纳入非透析CKD 3–5期患者，主要队列212例（来自江苏大学附属人民医院），用于临床特征比较、海马亚区放射组学特征选择、Hip-Radscore构建及模型训练；外部验证队列98例，用于评估预测模型的泛化能力。所有参与者完成临床数据收集、实验室检查、神经心理学评估（蒙特利尔认知评估MoCA）和高分辨率结构MRI扫描。主要关键技术方法包括：基于高分辨率T1结构MRI，使用FreeSurfer自动分割24个双侧海马亚区（CA1、CA2/3、CA4、齿状回、下托、前下托、海马分子层等），利用PyRadiomics从每个亚区提取93个放射组学特征（包括一阶统计特征、灰度共生矩阵GLCM、灰度游程矩阵GLRLM、灰度尺寸区域矩阵GLSZM、灰度依赖矩阵GLDM和邻域灰度差分矩阵NGTDM），总计每例患者2,232个特征。通过Mann–Whitney U检验、最小冗余最大相关性（mRMR）和LASSO回归（10折交叉验证）进行特征降维，最终筛选8个核心特征构建海马放射组学评分（Hip-Radscore）。采用中介分析检验hsCRP、Hip-Radscore与MoCA评分之间的关联路径。使用XGBoost算法构建临床炎症模型（年龄、性别、教育年限、eGFR、hsCRP）、放射组学模型（Hip-Radscore）和联合模型，并在外部验证队列中评估性能，应用SHAP进行模型解释。
研究结果如下：
3.1 临床基线特征：主要队列中，CKD-MCI组（n=86）与CKD-NC组（n=126）相比，年龄更大、教育年限更少（均p<0.05）；炎症指标hsCRP和SII水平显著升高（均p<0.05），NLR呈升高趋势但未达统计学意义。外部验证队列（98例，其中MCI 40例）基线特征与主要队列一致。
3.2 海马亚区放射组学特征选择与Hip-Radscore构建：从2,232个特征中筛选出8个最优特征构建Hip-Radscore，主要位于CA1、下托、齿状回、海马分子层和前下托，其中7个为纹理特征。内部一致性检验ICC为0.80–0.93。CKD-MCI组Hip-Radscore显著高于CKD-NC组（0.26±0.33 vs. ?0.12±0.29，p<0.001）。Hip-Radscore模型识别MCI的AUC为0.81，显著优于海马亚区体积模型（AUC=0.67，p=0.002）。
3.3 炎症状态、放射组学表型与认知功能的关联：经Bonferroni校正后，hsCRP与Hip-Radscore呈显著正相关（r=0.45，p<0.001），SII与Hip-Radscore的相关性未达到校正阈值（r=0.22，p=0.028）。hsCRP与MoCA总分、延迟回忆、注意力、视空间与执行功能评分呈显著负相关（r=-0.31至-0.40，均p<0.001）。Hip-Radscore同样与这些认知指标呈显著负相关（r=-0.37至-0.47，均p<0.001）。
3.4 海马亚区放射组学表型的中介效应：中介模型显示，hsCRP与Hip-Radscore显著正相关（β=0.44，p<0.001），Hip-Radscore与MoCA总分显著负相关（β=-0.30，p<0.001）。hsCRP对MoCA总分的总效应显著（β=-0.33，p<0.001），直接效应在加入Hip-Radscore后仍显著（β=-0.20，p=0.003）。Bootstrap检验确认Hip-Radscore的中介效应显著，间接效应为-0.13（95% CI: -0.20至-0.07），间接通路占hsCRP–MoCA总关联的39.4%。
3.5 模型性能分析：在外部验证队列中，联合模型（整合临床炎症预测因子和Hip-Radscore）的AUC为0.86，显著高于临床炎症模型（AUC=0.68）和放射组学模型（AUC=0.78），DeLong检验p<0.001和p=0.004（Bonferroni校正后仍显著）。校准曲线显示联合模型预测一致性良好（Brier=0.132），决策曲线分析表明联合模型在较宽阈值概率范围内净获益更高。
3.6 SHAP模型解释分析：SHAP分析显示，Hip-Radscore对联合模型贡献最大，其次为hsCRP、eGFR、教育年限、年龄和性别。Hip-Radscore和hsCRP高值主要分布在正SHAP侧（增加CKD-MCI预测概率），而高eGFR和高教育年限分布在负SHAP侧（降低风险）。瀑布图展示了个体化预测案例，进一步验证了核心特征的作用。
讨论部分总结：研究发现Hip-Radscore可作为非透析CKD患者中与炎症相关认知下降的潜在影像中间表型。CKD-MCI患者存在以hsCRP升高为特征的炎症状态，hsCRP与认知下降和Hip-Radscore强相关。与体积指标相比，Hip-Radscore更敏感地捕捉海马微结构异质性，在识别CKD-MCI中表现更优，且部分中介了hsCRP与MCI的关联。外部验证确认整合临床炎症和Hip-Radscore的XGBoost模型预测性能最佳，SHAP分析显示两者均为核心预测因子。研究识别出“全身炎症—海马亚区放射组学异常—认知下降”的潜在关联模式，但限于横断面设计，需谨慎视为假说生成框架，而非因果证据。研究提供了非透析CKD患者早期认知风险评估的可量化和可解释影像标志物。
研究结论翻译：Elevated hsCRP was associated with hippocampal subfield radiomics abnormalities and cognitive decline in patients with non-dialysis CKD. Hip-Radscore may sensitively capture hippocampal tissue heterogeneity and may serve as a potential imaging intermediate phenotype linking inflammatory status to cognitive dysfunction. The interpretable XGBoost model integrating systemic inflammatory indicators and local radiomics features may provide a useful tool for identifying patients at high risk of CKD-related MCI. 译为：在非透析CKD患者中，hsCRP升高与海马亚区放射组学异常和认知下降相关。Hip-Radscore可能敏感地捕捉海马组织异质性，并可作为连接炎症状态与认知功能障碍的潜在影像中间表型。整合全身炎症指标和局部放射组学特征的可解释XGBoost模型可能为识别CKD相关MCI高风险患者提供有用工具。
