《Frontiers in Neurology》：Heart rate variability in epilepsy and its association with disease duration: a retrospective case–control study
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目的：描述癫痫患者24小时心率变异性（HRV）特征，探讨正常R-R间期标准差（SDNN）与癫痫状态及病程的关联，并探究海马萎缩和发作类型是否修饰这些关联。方法：这一单中心回顾性病例对照研究纳入360名参与者（180名癫痫患者和180名非癫痫对照）。HRV参数—
目的：描述癫痫患者24小时心率变异性（HRV）特征，探讨正常R-R间期标准差（SDNN）与癫痫状态及病程的关联，并探究海马萎缩和发作类型是否修饰这些关联。方法：这一单中心回顾性病例对照研究纳入360名参与者（180名癫痫患者和180名非癫痫对照）。HRV参数——包括SDNN、RMSSD、pNN50、LF、HF和LF/HF比值——均源自24小时动态心电图记录，SDNN被预设为主要结局指标。研究人员使用多变量线性回归评估癫痫状态与SDNN的关联。在癫痫队列内，研究人员进行了偏相关分析、多变量线性回归、线性趋势检验和亚组交互分析，以评估病程与SDNN的关联。结果：与对照组相比，癫痫组显示出显著较低的SDNN、RMSSD、LF和HF值，以及较高的LF/HF比值。多变量线性回归显示，癫痫状态与较低的SDNN独立相关。在调整可用混杂因素后，较长病程与较低SDNN显著相关（r = ?0.573, p < 0.001）；病程每增加1年，SDNN降低1.085 ms（95% CI: ?1.327 to ?0.842, p < 0.001）。线性趋势分析显示，随着病程增加，SDNN呈下降趋势。亚组分析显示各亚组间关联模式一致，未检测到显著交互效应。结论：癫痫患者表现出以SDNN降低为特征的HRV异常，且病程延长与SDNN降低相关。作为一个简单且非侵入性的参数，SDNN可能有助于反映癫痫患者的自主神经调节状态，并为临床评估提供补充信息。然而，由于回顾性研究设计和对照组构成的限制，观察到的HRV异常是否特异于癫痫尚不清楚，有待进一步的多中心前瞻性研究验证。
**癫痫患者心率变异性与病程关联的回顾性病例对照研究解读**
**研究背景与问题**
癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，其临床特征不仅包括反复发作，还常伴有认知障碍、精神症状及自主神经功能障碍。近年来，自主神经功能障碍被认为是癫痫相关的重要表现，可能参与围发作期心血管不稳定、呼吸异常及癫痫患者猝死（SUDEP）的病理生理过程。心率变异性（HRV）是反映窦性心律逐搏波动的非侵入性指标，用于评估心血管系统交感与副交感调节的整合状态。其中，正常R-R间期标准差（SDNN）是测量整体自主神经波动的常用指标，降低的SDNN与自主神经调节受损及不良心血管结局相关。然而，癫痫患者病程与HRV之间的关系尚缺乏充分量化，且海马萎缩（一种常见于癫痫的结构异常）及发作类型是否修饰此关联尚不明确。为此，研究人员开展了这项单中心回顾性病例对照研究，旨在系统描述癫痫患者的24小时HRV特征，探讨SDNN与癫痫状态及病程的关联，并探索海马萎缩和发作类型的潜在修饰效应。该研究发表在《Frontiers in Neurology》。
**主要技术方法**
本研究为单中心回顾性病例对照设计，从淮安市第三人民医院连续纳入2023年1月至2024年12月期间符合条件的癫痫患者（n=180）及同期进行健康体检的非癫痫对照（n=180），采用频率匹配年龄和性别。所有参与者均接受24小时动态心电图（GE Seer Light）记录，通过配套分析软件提取NN间期，并由两名经验丰富的心电图技师独立审核。HRV参数包括时域指标：SDNN、相邻NN间期差值的均方根（RMSSD）、相邻NN间期差值>50 ms的百分比（pNN50）；频域指标：低频功率（LF，0.04-0.15 Hz）、高频功率（HF，0.15-0.40 Hz）及LF/HF比值。SDNN被预设为主要结局指标。统计方法包括多变量线性回归、偏相关分析、线性趋势检验及亚组交互分析，校正年龄、抗癫痫药物、发作类型、发作频率、距末次发作时间等混杂因素。
**研究结果**
**3.1 基线特征**：癫痫组与对照组在性别、年龄、吸烟饮酒史、高血压、糖尿病、体重指数及多数实验室指标（如钾、钙、磷、CK-MB、LDH）上无显著差异，但癫痫组的天冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酸激酶（CK）及α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）水平显著高于对照组（p<0.05）。
**3.2 HRV参数比较**：与对照组相比，癫痫组的SDNN、RMSSD、LF、HF显著降低，LF/HF比值显著升高（所有p<0.05）。经假发现率（FDR）校正后，RMSSD、LF、HF和LF/HF仍显著，而pNN50差异不显著。提示癫痫患者存在副交感活动降低及自主神经失调。
**3.3 回归模型诊断**：两个多变量线性回归模型均通过共线性（最大VIF<5）、异方差性（Breusch-Pagan p>0.05）及异常值检测（Cook's D<1，标准化残差超出±3的样本<1.5%），表明模型稳健。
**3.4 癫痫与SDNN的多变量线性回归**：在未调整模型（Model 1）、调整性别年龄（Model 2）及进一步调整吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、BMI、CK、AST、α-HBDH（Model 3）后，癫痫状态均与较低的SDNN独立相关；完全调整模型中，癫痫组SDNN比对照组平均低45.87 ms（β=-45.870, 95% CI: -51.970 to -39.760, p<0.001）。
**3.5 癫痫患者临床特征**：癫痫队列中位病程12.5年，局灶性发作占56.7%，全面性发作占43.3%；抗癫痫药物使用情况：未用药16.1%，单药（非钙通道类）49.4%，联合用药32.8%；海马萎缩：无萎缩60.6%，单侧萎缩13.3%，双侧萎缩26.1%。
**3.6 HRV参数与病程的偏相关分析**：校准年龄、抗癫痫药物、发作类型、发作频率、距末次发作时间后，SDNN与病程呈最强负相关（r=-0.573, p<0.001），RMSSD、pNN50、LF、HF也呈不同程度负相关，LF/HF与病程无显著相关。
**3.7 病程与SDNN的多变量线性回归**：未调整模型（Model 1）显示病程每增加1年，SDNN降低1.157 ms；调整年龄（Model 2）后为1.128 ms；进一步调整抗癫痫药物（Model 3）后为1.063 ms；完全调整年龄、抗癫痫药物、发作类型、发作频率、距末次发作时间（Model 4）后，病程每增加1年SDNN降低1.085 ms（95% CI: -1.327 to -0.842, p<0.001），关联持续显著。
**3.8 相关性及趋势分析**：偏相关分析显示病程与SDNN显著负相关（r=-0.573, p<0.001），LOESS平滑曲线显示校正SDNN随病程增加而下降；将病程按四分位数分组后，校正SDNN残差随病程增加呈递减趋势，线性趋势检验p<0.001。
**3.9 亚组及交互分析**：按海马萎缩状态（无/单侧/双侧）分层，三个亚组中病程与SDNN均呈负相关（r分别为-0.624、-0.536、-0.512）；按发作类型（局灶/全面性）分层，两组也呈负相关（局灶性r=-0.622，全面性r=-0.512）。交互分析显示，海马萎缩状态与病程的交互项（p=0.375）及发作类型与病程的交互项（p=0.286）均无统计学意义，表明海马萎缩和发作类型未显著修饰病程与SDNN的关联。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究的主要发现为：癫痫患者存在多参数HRV异常，以SDNN降低最为显著；癫痫状态与SDNN降低独立相关；癫痫病程与SDNN呈稳定的负相关，且此关联在校正多种混杂因素后仍显著。可能的机制包括：反复发作增加系统性应激负荷、破坏交感-副交感平衡；长期癫痫引发中央自主神经网络（CAN）的结构和功能改变；神经炎症、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍及慢性系统性应激激活导致交感张力升高和迷走活动降低；此外，睡眠结构破坏、间歇性缺氧等也可能参与。尽管调整了抗癫痫药物使用，但关联仍稳健，提示不能完全归因于药物效应。研究还发现，海马萎缩和发作类型未显著修饰该关联，但亚组分布提示影像学和发作表型可能有助于区分不同HRV特征的患者亚群。
研究局限性包括：单中心回顾性设计无法推断因果；对照组存在选择偏倚（来源于健康体检或轻度心脏症状人群），与住院癫痫患者基线状态不均衡，且缺乏慢性非神经系统疾病对照组，无法确定HRV异常是否特异于癫痫；回归模型存在残余混杂（如疾病控制状态、夜间发作史、药物剂量等数据缺失）；亚组分析统计效能不足（尤其是单侧海马萎缩亚组样本量小）；HRV评估仅采用24小时整合参数，未进行清醒-睡眠分段分析，且未同步脑电图排除间期放电干扰；海马萎缩依赖视觉分级而非定量MRI体积测量。
结论翻译：本研究指出，癫痫患者表现出以SDNN降低为特征的HRV异常，且病程延长与SDNN降低相关。作为一个简单且非侵入性的HRV参数，SDNN可能有助于反映癫痫患者的自主神经调节状态，并为临床评估提供补充信息。然而，鉴于本研究为单中心回顾性病例对照分析，对照组来源于健康体检或临床评估人群，且未纳入慢性疾病对照组，当前发现无法确立观察到的HRV异常特异于癫痫。这些结果的因果关系及长期临床效用有待多中心前瞻性纵向研究进一步验证。
