《Frontiers in Immunology》：Determinants of fungal infection and hospital readmission risk in interstitial pneumonia with autoimmune features: associations with vitamin D and pirfenidone
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背景：真菌感染显著损害具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）患者的预后。然而，特定的免疫相关风险因素及其对临床稳定性的影响仍不明确。本研究旨在识别真菌感染和早期再次入院的独立预测因素，以优化风险分层。方法：研究人员对98例符合2015年欧洲呼吸学会/美国胸科
背景：真菌感染显著损害具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）患者的预后。然而，特定的免疫相关风险因素及其对临床稳定性的影响仍不明确。本研究旨在识别真菌感染和早期再次入院的独立预测因素，以优化风险分层。方法：研究人员对98例符合2015年欧洲呼吸学会/美国胸科学会（ERS/ATS）IPAF分类标准的患者进行了回顾性分析。真菌感染通过临床表现、影像学结果和宏基因组下一代测序（mNGS）确诊。采用Logistic和Cox回归模型识别与真菌感染和再次入院独立相关的因素。结果：40.8%的队列发生真菌感染，其中白色念珠菌为主要病原体。呼吸衰竭（比值比[OR]=3.76，95%置信区间[CI]：1.24-11.38）和高血压（OR = 2.94，95% CI：1.01-8.64）与较高的真菌感染风险独立相关。维生素D（OR = 0.94，95% CI：0.89-0.99）和吡非尼酮（OR = 0.17，95% CI：0.04-0.71）与较低的真菌感染风险独立相关。关于预后，抗Ro-52（风险比[HR]=2.23，95% CI：1.06-4.68）和抗PL-12（HR = 3.87，95% CI：1.11-13.44）抗体阳性分别独立预测3个月和6个月的再次入院。结论：IPAF中的真菌感染涉及临床合并症与免疫状态之间复杂的相互作用。在这一单中心回顾性队列中，调整混杂因素后，维生素D和吡非尼酮与较低的真菌感染和再次入院风险独立相关。这些发现应被解释为相关性而非因果关系证据，并需通过大规模、多中心前瞻性研究进行验证。
具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）是介于特发性间质性肺疾病（IIPs）和结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）之间的一种特殊临床表型。它表现出与结缔组织病（CTD）相关的免疫表现，但不符合特定CTD诊断标准。由于自身免疫激活与真菌定植之间存在双向致病循环，即真菌抗原驱动免疫失调，免疫抑制剂使用削弱黏膜抗真菌防御，导致IPAF患者侵袭性真菌感染发病率显著升高，如肺孢子菌肺炎、曲霉病和念珠菌病。当前风险分层工具主要针对CTD-ILD或移植人群，未能充分考虑IPAF患者的免疫特征。维生素D（Vitamin D）参与免疫调节并维持上皮屏障完整，吡非尼酮（Pirfenidone）作为抗纤维化药物能抑制转化生长因子-β（TGF-β）相关信号传导。然而这些机制在IPAF中仍属探索阶段。为提供精准的临床风险评估，研究人员开展了此项研究，论文发表在《Frontiers in Immunology》。研究发现真菌感染率为40.8%，呼吸衰竭和高血压是独立危险因素，而较高水平的维生素D和吡非尼酮使用与较低的感染及再入院风险独立相关。这为IPAF风险分层和临床管理提供了证据。
研究人员开展了一项单中心回顾性观察研究，样本队列来源于2019年至2025年间首都医科大学附属北京安贞医院南充医院风湿免疫科住院的间质性肺炎患者，最终纳入98例符合标准的IPAF患者。在关键技术方法上，研究采用2015年ERS/ATS标准进行IPAF诊断，并利用高分辨率计算机断层扫描（HRCT）确定间质性肺炎影像学模式。研究采用宏基因组下一代测序（mNGS，一种高 throughput 病原微生物核酸检测技术）精确检测真菌感染。统计层面使用Logistic回归模型评估真菌感染风险因素，Cox比例风险回归分析再入院风险，并使用方差膨胀因子（VIF）评估变量多重共线性。
IPAF患者的临床特征
研究将98例接受mNGS检测的IPAF患者分为真菌阳性组（40例）和真菌阴性组（58例）。通过统计临床表现、合并症、实验室数据及治疗状况发现，两组在年龄、性别分布上无明显差异。真菌阳性组的呼吸衰竭（55.00% vs 29.31%）和高血压（37.50% vs 17.24%）更为常见，且白蛋白水平较低、铁蛋白水平较高。两组维生素D水平普遍偏低，真菌阳性组水平显著更低（18.48 vs 21.57）。影像学等数据组间未见显著差异。
IPAF患者真菌感染的风险因素
通过构建多变量Logistic回归模型评估独立相关性，在调整临床相关混杂因素后，研究人员发现呼吸衰竭（OR = 3.76, 95% CI: 1.24-11.38）和高血压（OR = 2.94, 95% CI: 1.01-8.64）仍然是真菌感染的显著独立危险因素，显著增加感染几率。相反，较高的维生素D水平（OR = 0.94, 95% CI: 0.89-0.99）和吡非尼酮的使用（OR = 0.17, 95% CI: 0.04-0.71）则与较低的真菌感染几率独立相关。白蛋白和抗dsDNA抗体在调整后表现出边缘显著性。
IPAF患者再入院的风险因素
针对再入院风险，随访前3个月内总体再入院率为34.69%，延长至6个月时增加至40.82%。Cox比例风险回归分析表明，真菌感染状态对3个月和6个月的累积再入院率没有显著统计学影响。在调整混杂因素的多变量模型中，抗Ro-52抗体被确认为3个月后再入院的独立风险因素（HR = 2.23, 95% CI: 1.06-4.68），而吡非尼酮使用、较高高密度脂蛋白（HDL）水平和较高的维生素D水平均与较低的再入院风险独立相关。将观察期延长至6个月后，抗PL-12抗体成为再入院的独立风险因素（HR = 3.87, 95% CI: 1.11-13.44），HDL和维生素D水平持续表现出对再入院的保护性独立关联。
IPAF患者的真菌感染率与混合感染状况
通过mNGS检测确诊，研究队列的真菌感染率为40.8%（40/98）。其中，白色念珠菌为最常见病原体（21.43%），其次为黄曲霉（9.18%）、耶氏肺孢子菌（8.16%）等。在混合感染方面，研究发现共有51.02%的患者发生两种或以上病原体感染，最常见的是真菌、细菌和病毒的三重感染（23.47%），细菌和病毒共感染占13.27%，细菌和真菌共感染占10.20%。
讨论部分指出，呼吸衰竭和高血压作为IPAF合并症显著增加感染风险，临床上需加强监测并及早干预。维生素D的抗真菌功效可能源于其亲脂结构及免疫调节特性，能抑制真菌细胞膜形成，而其在肺部的局部激活亦可能延缓纤维化进程。吡非尼酮可能通过抑制TGF-β等促纤维化介质，改善局部微环境，从而减少真菌易感性；但相关解释仍需机制与前瞻性研究验证。抗Ro-52和抗PL-12抗体可分别作为短期及较长阶段内再入院风险的预测生物标志物帮助临床识别高风险患者。虽然存在回顾性单中心样本量较小等局限，但确立了相关预测因素。研究结论表明，IPAF患者中真菌感染常见，呼吸衰竭与高血压与感染风险增加独立相关，维生素D和吡非尼酮则与较低的感染和再入院风险独立相关，抗Ro-52和抗PL-12抗体可作预测再入院风险的生物标志物，未来仍需前瞻性干预试验以优化IPAF患者的长期临床管理。
