《Circulation》：Methodologic Standards for Follow-Up Extension in Cardiovascular Trials: A Scientific Statement From the American Heart Association
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随访延期试验（Extension Follow-up Trials）对于理解心血管干预的长期安全性和有效性至关重要。虽然主要随机试验（Primary Randomized Trials）主要捕获短期结局，但延长观察可能会揭示与临床决策高度相关的延迟获益或危害。
随访延期试验（Extension Follow-up Trials）对于理解心血管干预的长期安全性和有效性至关重要。虽然主要随机试验（Primary Randomized Trials）主要捕获短期结局，但延长观察可能会揭示与临床决策高度相关的延迟获益或危害。然而，随访延期试验的方法学标准（Methodologic Standards）仍未明确界定，导致设计、分析和报告不一致。本科学声明（Scientific Statement）概述了心血管试验延期的最佳实践，涉及结局选择（Outcome Selection）、随访的持续时间和完整性，以及适用于演变中的治疗效果（Evolving Treatment Effects）的分析策略（Analytic Strategies）。还讨论了实际考量，包括参与者保留、重新同意、数据连续性和资源分配的策略。
**DEFINITION OF EXTENSION FOLLOW-UP TRIAL**
随访延期试验（Extension Follow-up Trial）被定义为报告整个原始随机队列在主要终点随访期之后结局的试验。该定义排除了原始数据集的回顾性分析，或仅关注特定亚组的部分延期（除非延期中的亚组是预先指定的随机分层变量）。
**PRIMARY OUTCOME**
在随访延期试验中，主要结局（Primary Outcome）是初始试验期结束后评估的感兴趣终点，可能与母试验不同。研究成功取决于选择与临床问题直接对齐的主要结局，并预先指定以最小化偏倚。当母试验的主要结局已知时，后续分析应遵循前瞻性定义的推断计划，指定如何整合所有试验阶段的证据，同时控制I类错误（Type 1 Error）。在心血管延期试验中，定义主要结局需认识到干预效应随时间变化，尤其是非心血管因素的时间演变。终点选择应考虑确定方式：早期死亡主要为心血管原因，后期死亡率更多为非心脏原因；因此，全因死亡率（All-Cause Mortality）虽简单但可能随时间稀释组间差异。心血管死亡率（Cardiovascular Mortality）更好反映机制，但需一致判定并存在错误分类风险。选择全因与特定原因死亡率需权衡合并症负担、干预机制及预期获益时间，以及可靠确定资源的可用性。预先指定关键非致命事件（如心肌梗死、卒中、重复血运重建）可增加临床相关性和统计效力。对于基于注册的延期随访，定义应映射到可用编码和死亡证明字段；对于主动随访伴事件判定，更详细定义可提高对机制和临床相关事件的特异性。分析延期随访时必须认识到，当母试验基于复合主要终点（Composite Primary Endpoint）时，仅评估单一成分结局（如全因或心血管死亡率）会显著降低统计效力并增加II类错误（Type 2 Error）风险。保留复合终点有助于维护效力，但前提是其成分的确定与主要研究阶段一致，且分析方法明确证明并预先指定。应预先指定层次性与非层次性终点，以及复发事件的处理。同时，应单独报告复合终点的各成分，以解释各终点的效应方向性和一致性。结合短期与长期终点的随访模型可增强临床相关性并维持试验效率。
**LENGTH OF FOLLOW-UP**
确定合适的随访时长至关重要，因为疗效和安全性信号可能在母试验结束后很久才出现或演变。定义随访时长需平衡疾病生物学、预期治疗效果、结局动态以及试验实施的实际限制。心血管治疗通常在不同时间线上呈现获益或风险：降脂、抗血栓和降压干预可能需要数年才能显现死亡率或主要不良心血管事件差异；而器械和手术干预可能早期有效但后期出现结构或操作并发症。因此，延期试验应使随访时长与获益和危害的预期演变对齐，确保捕获临床相关的晚期结局。结局类型显著影响随访时长：心力衰竭住院、支架血栓和房颤复发可能发生在数月内，而全因和心血管死亡率、卒中及动脉粥样硬化进展通常需要更长时间观察。晚期安全性信号（如瓣膜退化、器械血栓、心律失常并发症）强调了延长监测的重要性。统计效力方面，需基于事件发生率和竞争事件的现实预测来确定随访时长，以维持统计效力。过度延长观察可能增加资源消耗且信息增量有限。延期随访可为固定时长或事件驱动；事件驱动设计可维持效力但可能大幅延长随访时长和成本，而固定时长设计逻辑简单但可能效力不足。患者中心因素包括对参与者的持续需求，尤其是老年或行动不便者；透明沟通和远程监测技术可减轻负担。监管和利益相关者需求方面，心血管实践指南、监管批准和支付决策常依赖长期证据；因此，延期试验应根据监管机构、卫生系统和专业学会要求的证据标准定义随访时长。原则上，监管机构应要求新型药物和器械的长期随访，因为晚期不良事件可能仅在批准后出现。灵活和适应性设计允许根据证据演变调整，例如中期评估事件累积、参与者保留和安全性信号，以决定是否继续观察。利用注册数据、行政索赔和国家死亡率数据库可进一步延长监测。
**LOSS TO FOLLOW-UP**
试验中的完全随访可定义为参与者在其随访期最后日期前可获得主要结局数据。失访（Loss to Follow-Up, LTFU）定义为未完成随访且未死亡的参与者子集。LTFU源于多种机制，其对效应估计的影响取决于设计（如延期是否预先指定）和结局领域。预先指定允许连续观察并减少选择性重新参与，而事后延期通常需要重新同意，若拒绝者预后在随机组间存在系统性差异则引入选择偏倚。随访模式也决定LTFU模式：主动随访中患者可能退出或难以联系，但若有注册链接仍可贡献结局数据；仅注册随访中，流失通常反映移民、注册退出或行政链接同意撤销。每种机制具有不同含义：主动随访中的选择性丢失损害非致命结局和患者报告结局的确定；持续的中央注册随访通常确保完全死亡率数据，但因编码不准确、报告延迟或辖区覆盖不全可能不完全捕获或错误分类非致命终点。此外，死亡是非致命结局的竞争风险。LTFU的报告应按随机组进行，报告整体无完全主要结局信息的患者比例及原因。建议使用流程图区分死亡、正式退出、真正失访和行政结束，并按终点报告完整性。LTFU也可量化为实际与预期患者-年随访的比率。虽然较低LTFU率（如<5%）是理想的，但无通用阈值。延期报告应明确描述LTFU机制，并澄清退出主动随访后哪些结局仍可观察，以及被动注册确定带来的局限性和潜在偏倚。最小化LTFU应从规划阶段开始，包括确保清晰沟通、记录家属联系方式、获取注册数据访问同意，以及获得伦理和监管批准。LTFU的影响包括降低统计效力和引入偏倚。总LTFU更可能发生在死亡患者中（幸存者偏倚），且失访者通常具有不同人口学特征。组间结局确定或主动随访的差异性完整性引发对分析有效性的担忧，尤其是在盲法不可行或功能受损的试验中。监管机构（如美国食品药品监督管理局）可能要求高LTFU率下的额外分析，如缺失数据插补。
**ANALYTIC CONSIDERATIONS**
随机试验的主要分析通常采用意向性治疗（Intention-to-Treat, ITT）以保留随机化和限制混杂。然而，在延期随访中，停药、交叉、补救治疗、再干预等事件累积，且常不均匀分布，导致ITT估计向零假设偏移。符合方案或按治疗分析可能减少稀释，但存在偏倚风险。根据国际人用药品注册技术协调会（ICH）E9指南及其E9（R1）附录，可通过明确定义感兴趣的临床效应（如治疗分配效应与随时间实际接受治疗效应）并预先指定如何处理相关事件来构建分析框架。这阐明了分析目标是治疗策略效应、按治疗期效应还是假设效应。分析方法应匹配目标估计量。为保留随机化，通常将ITT分析作为主要分析，并配以清晰标注的、与估计量一致的支持性敏感性分析。延期试验中的多重性问题：理想情况下，主要和延期报告应有单一统计分析计划（Statistical Analysis Plan, SAP），预先分配I类错误；实践中，大多数延期试验在主要结果已知后编写独立SAP，仅在延期内调整多重性，缺乏跨文稿的正式I类错误控制，应承认此局限性。另一考虑是保持主要报告检验框架：优越性（Superiority）或非劣效性（Noninferiority）。若延期报告确认主要结果，可选择一致的检验假设；若主要为描述性，区间估计可能比效力不足的检验更有信息量。对于非劣效性试验，保留非劣效性界值未必合理；相对界值通常比绝对界值更自然，但治疗转换和共同干预会削弱效应，支持非劣效性，因此敏感性分析至关重要。非劣效性假设在延期试验中可能使用，但界值必须在试验开始时预先指定。实际上，大多数使用非劣效性框架的初始报告在分析延期数据时使用优越性框架。另一分析考虑：原始报告假设在较长随访中可能不成立。非比例风险（Nonproportional Hazards）在延期试验中常见，因此应报告时变效应、里程碑生存率或限制平均生存时间差。竞争风险在延期随访中变得重要，因为非心血管死亡随时间累积，改变风险人群构成。将死亡视为非信息删失会扭曲长期关联和效应估计。对于病因学问题，特定原因方法通常合适，非致命终点应在组间差异死亡率背景下解释。在许多延期设置中，将全因死亡率纳入主要复合终点可通过直接捕获致命竞争事件来减轻竞争风险扭曲。若关注复发住院，可考虑处理事件依赖和过度离散的方法（如负二项模型）。当相关事件定义临床不同状态时，多状态模型或里程碑分析可阐明ITT摘要可能掩盖的路径。然而，将时间零点重置为延期开始并限制在存活且无事件参与者中的分析会损害原始随机比较，因为进入延期的子集可能因早期事件而不同，导致“易感性消耗”效应。此类条件分析应明确标注，并总结延期进入时的基线特征，必要时辅以解决选择的方法。不完全随访的分析含义取决于缺失数据机制，应通过适当敏感性分析处理。关键是将分析与延期分析的估计量匹配，并在原始阶段假设不再适用时呈现可解释的效应度量。
**LOGISTIC CONSIDERATIONS**
随访延期试验面临独特的后勤挑战。知情同意与重新同意：研究者可能需要获取新同意，尤其是当数据收集范围或干预措施与原始方案不同时。重新同意过程中患者退出风险高，应简化流程（如电子同意平台）。母试验期间的持续参与可提高重新同意率。需明确处理拒绝重新同意者数据使用的协议。数据连续性与链接：长期随访需要稳健的数据管理系统，整合各阶段信息，常依赖直接数据收集与外部来源（如电子健康记录、索赔数据库、国家注册）的混合。若在试验结束时进行链接，初始同意书中的适当措辞可避免重新同意。当使用注册或行政数据支持延期随访时，报告应遵循CONSORT-ROUTINE扩展标准，尤其涉及数据链接方法、编码算法和验证程序。数据协调需要标准化编码、一致变量定义和清晰的数据共享治理结构。资源分配与资金：延期试验通常需要适度和有针对性的资金，预期成本涉及人员、数据基础设施、参与者沟通和法规合规。资源高效设计（如基于注册的随访）可降低成本。早期财务规划至关重要，以防因资源限制提前终止。参与者持续参与：维持参与者参与度是重要挑战，需要早期沟通长期随访可能性、清晰阐明研究理由，以及持续参与策略（如通讯、定期健康更新）。研究者可实施减少LTFU的机制，包括远程数据收集、灵活调度和数字平台。研究者和站点参与：长期维持站点积极性可能困难，清晰沟通科学重要性、作者机会和培训可维持参与。法规与治理要求：延期试验受特定司法管辖区法规约束，与母试验可能不同；与机构审查委员会和数据监测委员会协作可简化审批。
**PLANNED CROSSOVER AND NONRANDOMIZED OPEN-LABEL EXTENSION TRIALS**
非随机开放标签延期（Open-Label Extension, OLE）试验允许完成随机对照阶段的参与者交叉至实验组，常见于安慰剂对照或不同剂量试验。此类设计通常用于收集长期安全性、耐受性和疗效数据，并吸引参与者。然而，存在重要缺陷：在证实优势前让参与者接受未经验证的治疗可能不道德且存在风险，OLE阶段缺乏对照组会引入偏倚，当患者有选择权时偏倚加剧。替代方案包括延长原始随机阶段、重新随机至新对照OLE，或使用历史、同期或非同期对照。报告时应明确披露局限性，理想情况下应在原始试验方案和SAP中描述。
**BEST PRACTICES AND FUTURE DIRECTIONS**
关键最佳实践考虑因素如图示（略）。由于心血管随机试验随访延期试验的相关性，专业和学术团体、监管机构及资助机构必须支持其设计和报告的清晰透明规则。本科学声明应被视为迈向该方向的第一步。
