抑制脂肪酸结合蛋白4通过调节巨噬细胞极化减轻银屑病样皮肤炎症

《Frontiers in Immunology》：Inhibition of fatty acid-binding protein 4 alleviates psoriasis-like skin inflammation by modulating macrophage polarization

　　

脂肪酸结合蛋白（FABPs）是细胞内脂质伴侣，通过控制亚细胞器内的脂质运输来调节基因表达。其中，FABP4（脂肪酸结合蛋白4）主要在脂肪细胞和巨噬细胞中表达，并参与脂肪组织中的炎症反应；然而，其在皮肤炎症中的作用尚不清楚。在此，研究人员利用人类银屑病皮肤样本、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型，研究了FABP4的免疫调节作用。研究人员进一步采用药理学抑制和基因调控FABP4来评估其对巨噬细胞极化的影响，并结合转录因子调节子分析以确定下游调控机制。FABP4在浸润银屑病皮肤的巨噬细胞中高表达，体内药理学抑制FABP4可减轻银屑病样皮肤炎症并改变巨噬细胞表型，抑制M1相关特征，同时促进表达CD206（分化簇206）的替代活化巨噬细胞。为了解机制，研究人员检查了银屑病皮肤中与巨噬细胞极化相关的转录因子调节子活性，并确定了PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）与巨噬细胞极化之间的关联；体内和体外实验进一步证明，FABP4抑制恢复了银屑病小鼠中因咪喹莫特应用而降低的PPARG表达和活性。总体而言，研究人员的研究表明，FABP4通过PPARG调节巨噬细胞极化在皮肤炎症中发挥关键作用，提示靶向FABP4可能代表银屑病和其他炎症性皮肤病的一种潜在治疗策略。

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，常与肥胖、代谢综合征等共病相关。既往研究提示脂肪酸代谢异常在银屑病发病中起重要作用，而脂肪酸结合蛋白4（FABP4）作为细胞内脂质伴侣，在脂肪细胞和巨噬细胞中高表达，并参与炎症反应。然而，FABP4在银屑病皮肤炎症中的具体作用及机制尚不明确。研究人员基于FABP4在代谢疾病中促进巨噬细胞向促炎性M1极化的已知功能，以及银屑病皮损中巨噬细胞浸润和脂肪酸代谢紊乱的观察，提出假说：FABP4可能通过调节巨噬细胞极化参与银屑病发病。

研究人员利用人银屑病皮肤样本、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病模型，结合FABP4药理学抑制和基因沉默，以及转录因子调节子分析，系统研究了FABP4在银屑病中的作用。得出以下结论：FABP4在银屑病皮损的浸润巨噬细胞中高表达，抑制FABP4可减轻银屑病样炎症，其机制是通过恢复过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）的表达和活性，促进巨噬细胞向抗炎性M2表型极化。重要意义：该研究揭示了FABP4-PPARG轴调控巨噬细胞极化的新机制，为银屑病及其相关炎症性皮肤病的治疗提供了潜在靶点。论文发表在《Frontiers in Immunology》。

技术方法方面，研究人员使用了人银屑病皮肤样本（7例来自首尔大学盆唐医院，整合公共数据库共20例患者和15例健康对照），通过单细胞RNA测序分析巨噬细胞亚群；采用咪喹莫特诱导的C57BL/6小鼠银屑病模型进行体内实验；通过FABP4抑制剂（BMS-309403）腹腔注射和siRNA转染RAW 264.7细胞（小鼠巨噬细胞系）进行药理学和遗传学干预；利用SCENIC（单细胞调控网络推断和聚类）分析转录因子调节子活性；结合流式细胞术、免疫荧光、RT-qPCR和免疫印迹评估巨噬细胞极化和PPARG表达。

研究结果如下：

**单细胞RNA测序揭示银屑病皮肤中巨噬细胞极化失衡**：通过对人银屑病皮肤单细胞RNA测序分析，发现银屑病皮损中巨噬细胞向M1（促炎性）极化偏移，M2/M1比例显著降低。

**人类和小鼠银屑病皮损中巨噬细胞FABP4表达升高**：免疫荧光染色显示，FABP4在银屑病皮损真皮层的CD68阳性（人）或F4/80阳性（小鼠）巨噬细胞中高表达，而正常皮肤中未见。

**药理学抑制FABP4改善咪喹莫特诱导的银屑病样皮肤炎症**：在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠中，腹腔注射FABP4抑制剂（BMS-309403）可显著减轻红斑、鳞屑、耳肿胀，减少表皮增生和炎症细胞浸润，并降低促炎细胞因子（IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-1_β、TNF-_α）的mRNA表达。

**FABP4抑制重新校准咪喹莫特诱导银屑病小鼠中M1与M2巨噬细胞的比例**：流式细胞术和RT-qPCR显示，FABP